一、治疗乙肝不可乱“干扰”（论文文献综述）
黄丹萍[1]（2021）在《复方叶下珠通过自噬降解Caveolin-1促进β-catenin泛素化失稳抑制乙肝相关性肝癌的机制研究》文中指出肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）目前仍是严重威胁人类生命健康的重大问题,复发转移是影响其临床疗效的关键环节。复方叶下珠（Compound Phyllanthus urinaria L.,CP）由叶下珠、半枝莲、黄芪、莪术、山慈菇五味中药组成,是深圳市中医院肝病研究中心在长期临床与科研实践总结的经验方,申报国家专利（申请号:201610517509.2）。前期已开展相关临床观察,结果显示CP可延缓乙肝相关性肝癌（HBV-associated HCC）进展,甚至阻止癌细胞的转移,然而,其抗癌与转移作用和机制尚不清楚。本研究发现,CP可显着抑制乙肝相关性肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭。网络药理学和生物信息学综合分析乙肝相关性肝癌临床标本,预测Caveolin-1（Cav-1）可能作为CP主要靶点之一,介导其抗转移作用。而Wnt/β-catenin通路是CP抗乙肝相关性HCC的核心机制之一。进一步实验表明,高表达Cav-1细胞株可通过稳定β-catenin促进乙肝相关性肝癌的转移,而CP可诱导Cav-1自噬降解,通过泛素激活Akt/Gsk3 β介导的β-catenin蛋白酶体降解,从而减弱Cav-1的转移促进作用。此外,我们还通过体内和体外实验进一步证实了 CP的抗增殖转移作用。在小鼠肝癌移植和斑马鱼异种移植模型中,我们发现CP均能抑制乙肝相关性肝癌的生长和转移。综上所述,我们的研究不仅强调了CP在抑制乙肝相关性肝癌转移的功能,并进一步探讨了 Cav-1在介导Akt/GSK3 β/β-catenin信号轴调控晚期乙肝相关性肝癌进展中的关键作用。目的:研究复方叶下珠通过自噬降解Caveolin-1促进β-catenin泛素化失稳抑制乙肝相关性肝癌转移的作用和机制。方法:第一部分:CP对乙肝相关性肝癌的增殖表型的作用研究。1、采用不同浓度的 CP 溶液（0、30、60、120、240、300、480、600 μg/ml）干预HepG2,SMMC-7721,Huh-7 3种肝癌细胞,并利用CCK-8、细胞计数、克隆形成实验研究CP对肝癌细胞增殖、克隆形成的作用。2、利用pENTER-URG11质粒转染HepG2构建稳定性乙肝相关性肝癌细胞HepG2-URG11。利用划痕实验,Western blot实验验证乙肝相关性肝癌细胞HepG2-HBx和HepG2-URG11的迁移能力及转移相关蛋白的表达。3、采用不同浓度的CP溶液,干预HepG2-HBx和HepG2-URG11 2种乙肝相关性肝癌细胞,利用CCK-8、克隆形成实验研究CP对乙肝相关性肝癌细胞增殖、克隆形成的影响。第二部分:CP对乙肝相关性肝癌细胞转移能力的作用研究。1、采用不同浓度的CP溶液（0、30、60、120 μg/ml）干顸HepG2-HBx和HepG2-URG112种乙肝相关性肝癌细胞,同时120 μg/ml的CP溶液分别干预2种乙肝相关性肝癌细胞0h,24h,48h,72h,运用划痕实验,Transwell实验和Western blot实验研究CP对乙肝相关性肝癌的迁移侵袭能力和转移相关蛋白标志物的作用。第三部分:CP降低乙肝相关性肝癌中β-catenin蛋白稳定性的研究1、将不同浓度的CP溶液（0、30、60、120 μ g/ml）作用于2种乙肝相关性肝癌细胞,利用120 μ g/ml的CP溶液分别干预乙肝相关性肝癌细胞0 h,24 h,48 h,72 h,采用核质分离实验和Western blot方法研究乙肝相关性肝癌细胞总β-catenin,核β-catenin与胞浆中β-catenin蛋白含量改变2、将不同浓度的CP溶液（0、30、60、120 μ g/ml）作用于2种乙肝相关性肝癌细胞,利用免疫荧光技术标记β-catenin蛋白,采用超高分辨率激光共聚焦显微镜观察CP对乙肝相关性肝癌细胞中β-catenin表达水平和细胞定位的影响。3、将 Proteasome 抑制剂（Mg132 10 μ M）、蛋白合成抑制剂（Cycloheximide,CHX 10 μM）单独或联合CP溶液（120 μ g/ml）干预乙肝相关性肝癌细胞HepG2-HBx,采用Western Blotting实验观察CP对HepG2-HBx细胞中β-catenin蛋白合成和蛋白酶途径降解的影响。4、采用不同浓度CP溶液（0、30、60、120 μ g/ml）作用于2种乙肝相关性肝癌细胞,同时120 μ g/ml的CP溶液分别干预2种乙肝相关性肝癌细胞0h,24h,48h,72h,通过Western Blotting实验观察CP对β-catenin上游调控通路中P-GSK-3β、GSK-3β、P-AKT和AKT蛋白水平的影响;进一步采用GSK-3β抑制剂LiC1（20 μ M）或AKT抑制剂LY294002（LY,25 μM）联合CP溶液（120 μg/ml）作用于乙肝相关性肝癌细胞,通过Western Blotting实验观察CP对乙肝相关性肝癌细胞中β-catenin蛋白表达水平影响。第四部分:CP网络药理学及乙肝相关性肝癌生物信息学研究1、利用在线数据库TCMSP、TCMID查询CP各组分活性成分,筛选符合口服利用度（oral bioavailability,OB）和类药性（drug likeness,DL）条件的候选化合物;使用Cytoscape软件（version 3.2.1）对各药材的成分-目标网络进行可视化。2、使用NCBI GEO数据库获得乙肝相关性肝癌临床病人基因芯片;利用GEO2R软件识别乙肝相关性肝癌差异基因;利用韦恩图获得CP作用于乙肝相关性肝癌靶点;利用String数据库和Cytoscape软件构建蛋白质-蛋白质相互作用网络（PPI）。3、使用DAVID数据库对乙肝相关性肝癌靶点基因进行富集分析,富集项目包括生物过程（biological process,BP）富集,分子功能（molecular function,MF）富集,细胞组分（cellular component,CC）富集及KEGG通路。第五部分:CP调控乙肝相关性肝癌细胞Cav-1自噬性降解的作用研究1、将不同浓度的CP溶液（0、30、60、120 μ g/ml）作用于2种乙肝相关性肝癌细胞,利用免疫荧光技术标记Cav-1蛋白,采用超高分辨率激光共聚焦显微镜观察CP对乙肝相关性肝癌细胞中Cav-1表达水平和细胞定位的影响。2、将不同浓度的CP溶液（0、30、60、120 μ g/ml）作用于2种乙肝相关性肝癌细胞,同时用120 μ g/ml的CP溶液分别干预乙肝相关性肝癌细胞0h,24h,48h,72h,采用Western blot方法研究乙肝相关性肝癌细胞Cav-1蛋白含量改变。3、为进一步探索CP对Cav-1的干预路径,分别将蛋白降解抑制剂Mg132（10 μM）和自噬抑制剂 CQ（30 μM）与 CP（120 μ g/ml）联用,采用 Western Blotting实验检测乙肝相关性肝癌细胞Cav-1蛋白含量改变。4、采用120 μ g/ml的CP溶液干预HepG2-HBx细胞,利用免疫荧光双染技术标记溶酶体标记物-溶酶体相关膜蛋白1（Lamp1）抗体和Cav-1,超高分辨率激光共聚焦显微镜下观察CP对HepG2-HBx细胞中Cav-1自噬性降解的影响。第六部分:CP通过抑制Cav-1激活Akt/Gsk3 β介导的β-catenin蛋白酶体降解途径的研究1、利用LipoFiterTM脂质体转染试剂将pcDNA 3.1（C）-CAV1质粒转染HepG2-HBx和HepG2-URG11细胞中构建CAV-1稳定高表达的乙肝相关性肝癌细胞系;利用X-tremeGENE siRNA 转染试剂将 pcDNA 3.1（+）-β-catenin 质粒瞬时转染至 Cav-1高表达乙肝相关性肝癌细胞株中构建的β-catenin低表达的HepG2-HBx-Cav-1细胞系。2、采用120 μ g/ml的CP溶液干预乙肝相关性肝癌Cav-1高表达和对照空载细胞株,运用划痕实验观察CP对高表达Cav-1的乙肝相关性肝癌细胞转移能力的影响。3、采用120 μ g/ml的CP溶液干预乙肝相关性肝癌Cav-1高表达细胞系、空载细胞株和空白细胞株,采用Western Blotting实验检测CP对各细胞株中转移相关蛋白 Vimentin,E-cadherin 和 N-cadherin 蛋白水平的影响。4、采用120 μ g/ml的CP溶液干预乙肝相关性肝癌Cav-1高表达细胞系、空载细胞株和空白细胞株,采用Western Blotting实验检测CP对Akt/Gsk3 β/β-catenin信号轴相关蛋白表达量的影响。5、采用120 μ g/ml的CP溶液干预HepG2-HBx-Cav-1细胞系,通过免疫共沉淀和泛素化实验观察CP对乙肝相关性肝癌细胞和高表达Cav-1细胞系中β-catenin泛素化的影响。6、将CP溶液（120 μ g/ml）与GSK-3 β抑制剂LiCl（20 μ M）或AKT抑制剂LY294002（LY,25 μM）联合作用于 HepG2-HBx-Cav-1 细胞株,通过 Western Blotting实验观察CP对乙肝相关性肝癌细胞中β-catenin、Cav-1、P-GSK-3 β、GSK-3β、P-AKT和AKT蛋白表达水平影响。7、采用 CP 溶液（120 μ g/ml）干预已敲低β-catenin 的 HepG2-HBx-Cav-1 细胞系运用划痕实验观察CP对β-catenin干扰后的HepG2-HBx-Cav-1细胞系转移能力的影响。第七部分:体内实验研究CP对乙肝相关性肝癌增殖转移的作用。1、于BALB/C裸鼠右侧肝区皮下注射HepG2-HBx和HepG2-null细胞系,构建裸鼠肝癌及乙肝相关性癌皮下肿瘤模型,不同浓度CP溶液（0、300、625 mg/kg）给药,观察瘤体大小变化;采用HE染色法观察裸鼠肺部转移灶数量。2、将HepG2-HBx细胞通过显微注射技术植入斑马鱼腹中构建斑马鱼乙肝相关性肝癌异种移植模型,采用不同浓度CP溶液（0、60、120 μ g/ml）作用于斑马鱼,利用Dil染色观察CP对肿瘤增殖和转移的影响;通过HE染色法进一步观察肿瘤大小变化;利用免疫组化实验观察CP对斑马鱼体内肿瘤的Cav-1、β-catenin、Vimentin和E-cadherin蛋白表达的影响。结果:第一部分:CP抑制肝癌细胞及乙肝相关性肝癌细胞的增殖能力。1、CP显着抑制HepG2,SMMC-7721,Huh-7 3种肝癌细胞的增殖活力和克隆形成能力,具有时间和剂量依赖性。2、CP对普通肝癌细胞HL-7702无明显毒副作用。3、成功构建HepG2-URG11细胞株;HepG2-HBx和HepG2-URG11 2种乙肝相关性肝癌细胞株比普通肝癌细胞株具有更强的增殖和迁移能力。EMT相关蛋白标志物发生明显改变。第二部分:CP抑制乙肝相关性肝癌的迁移侵袭能力。1、CP可抑制乙肝相关性肝癌细胞的伤口愈合能力和小室穿透能力。2、CP干预可影响乙肝相关性肝癌细胞EMT相关蛋白的表达,表现为Vimentin,N-cadherin蛋白的降低和E-cadherin的上升。第三部分:CP降低乙肝相关性肝癌中β-catenin蛋白稳定性。1、CP降低乙肝相关性肝癌细胞HepG2-HBx和HepG2-URG11中总β-catenin,核β-catenin 和胞浆 β-catenin 的表达。2、CP抑制乙肝相关性肝癌细胞HepG2-HBx和HepG2-URG11中β-catenin的核易位。3、CP通过蛋白酶体降解途径促进HepG2-HBx中β-catenin的降解。4、CP通过Akt/GSK3 β信号通路促进β-catenin的降解。第四部分:构建CP“成分-靶点 乙肝相关性肝癌疾病”作用网络。1、从数据库中筛选出CP各组分共76个潜在活性物质。2、交集分析得到181个CP对乙肝相关性肝癌的作用靶点,其中CAV-1是CP的核心靶点之一。3、富集分析提示CP作用靶点与多种细胞生物学功能相关,Wnt通路可能参与CP对乙肝相关性肝癌的抑制作用。第五部分:CP促进乙肝相关性肝癌细胞Cav-1自噬性降解。1、CP降低乙肝相关性肝癌细胞中Cav-1蛋白的表达,呈时间和剂量依赖性。2、CP可促进乙肝相关性肝癌细胞的自噬水平,通过自噬性降解途径促进Cav-1降解。第六部分:CP通过抑制Cav-1激活Akt/Gsk3 β介导的β-catenin蛋白酶体降解途径。1、CP可逆转Cav-1对乙肝相关性肝癌细胞迁移能力的促进作用。2、CP可逆转Cav-1对乙肝相关性肝癌细胞转移相关蛋白的调节作用。3、CP可干扰Cav-1对乙肝相关性肝癌细胞Akt/Gsk3 β/β-catenin信号轴的调控作用。4、CP可抵消Cav-1对乙肝相关性肝癌细胞β-catenin分布的影响。5、Cav-1过表达可逆转CP诱导的β-catenin降解,导致β-catenin积累。6、CP促进乙肝相关性肝癌细胞中β-catenin的泛素化积累。7、β-catenin敲低可抵消Cav-1对乙肝相关性肝癌细胞迁移能力的促进作用。第七部分:CP裸鼠和斑马鱼乳腺癌异种移植模型中乙肝相关性肝癌的生长和转移能力。1、CP显着抑制裸鼠体内肿瘤的生长和肺部转移灶的形成。2、CP有效抑制斑马鱼异种移植模型肿瘤的生长和扩散;显着降低了肿瘤中Cav-1、β-catenin、Vimentin 和 E-cadherin 的蛋白表达。结论:1、CP在体内和体外均能有效地抑制乙肝相关性肝癌的生长和转移;2、利用网络药理学方法,通过搜索现有的公共数据库和系统分析,鉴定出181个与CP和乙肝相关性肝癌密切相关的潜在基因。其中,CAV-1被认为是核心功能基因之一。通路富集分析提示,Wnt/β-catenin信号通路参与了乙肝相关性肝癌进展过程中CP的抗癌和抗转移机制;3、机制研究发现,CP通过自噬途径降解Cav-1,导致β-catenin泛素化失稳,进而发挥抗乙肝相关性肝癌转移的作用。
黄家程[2]（2021）在《化肝纤方联合恩替卡韦治疗乙型肝炎相关肝纤维化的临床研究》文中研究说明目的:观察化肝纤方联合恩替卡韦治疗乙型肝炎相关肝纤维化的临床疗效,并分析其作用机制。方法:选取符合纳入标准患者60例,随机分为对照组和观察组各30例,观察组予化肝纤方和恩替卡韦治疗,对照组予安络化纤丸和恩替卡韦治疗。连续用药24周。观察治疗后肝功能（ALT、AST）、血清肝纤维化指标（HA、PⅢNP、CⅣ、LN）、APRI、HBV-DNA定量、肝脏硬度值（LSM）、腹部B超及临床症状变化,并进行安全性评价。结果:1、对肝功能的疗效:治疗后第12周、24周时,对照组和观察组ALT、AST均明显下降,组内差异具有统计学意义（P<0.05）。观察组ALT、AST下降情况较对照组更显着,组间对比差异有统计学意义（P<0.05）。2、对HBV DNA阴转率的疗效:治疗24周后,两组HBV DNA阴性人数较前增多,差异具有统计学意义（P<0.05）。观察组和对照组阴转率差异无统计学意义（P>0.05）。3、对肝纤维化指标的疗效:观察组和对照组治疗第12周、第24周后HA、LN、PIIINP、CIV、LSM均较治疗前下降,且观察组较对照组下降更明显,差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗24周后APRI较前显着下降,观察组下降更明显,差异有统计学意义（P<0.05）。4、对血流动力学的改变:观察组和对照组治疗24周后,两组门静脉主干内径、脾静脉内径、门脉血流速度较前无明显改变,组间和组内差异均没有统计学意义（P>0.05）。5、对中医综合症状疗效:治疗后观察组各症状积分、中医证候总积分较前下降,差异有统计学意义（P<0.05）。对照组肝区疼痛、脘腹胀闷、神疲乏力、纳寐欠佳、口干咽燥、恶心欲呕、大便异常各症状积分及中医证候总积分较前下降,差异有统计学意义（P<0.05）,但对照组潮热盗汗症状较前无明显改变（P>0.05）。观察组肝区疼痛、脘腹胀闷、口干咽燥、潮热盗汗症状改善比对照组更显着（P<0.05）。观察组总有效率明显高于对照组的总有效率（P<0.05）。结论:1、化肝纤方联合恩替卡韦治疗乙型肝炎相关肝纤维化总有效率高,可明显改善患者肝功能,抑制HBV DNA复制,显着降低血清肝纤维化指标、LSM、APRI水平,能够有效减轻肝损伤,改善患者肝脏纤维化程度,延缓或阻止肝纤维化进程。2、化肝纤方能够显着改善患者临床症状,对瘀血阻络、气阴两虚证之肝区疼痛、脘腹胀闷、口干咽燥、潮热盗汗疗效显着。
胡晓[3]（2021）在《补肾健脾方联合恩替卡韦治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的临床研究》文中提出目的:评估补肾健脾方联合恩替卡韦治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的临床疗效及安全性。方法:纳入符合条件的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者60例,开展完全随机对照的中西医结合优化方案临床研究,按照1:1比例随机分为治疗组和对照组,每组各30例。观察组给予补肾健脾方联合恩替卡韦治疗48周,对照组给予单药恩替卡韦治疗48周,检验及记录各个观察点（0周、24周、48周）两组患者HBs Ag（定量）、肝功能（ALT、AST）、HBV-DNA、中医症候积分的变化情况及不良事件。结果:1.两组患者HBs Ag阴转率、HBV-DNA阴转率、ALT复常率比较:接受治疗24周,观察组和对照组HBs Ag阴转率均为0,治疗48周后,两组HBs Ag阴转率仍为0。经治疗24周、48周后,观察组和对照组HBV-DNA阴转率均较治疗前有明显上升,且观察组转阴率高于对照组（P>0.05）。经治疗24周、48周后,观察组ALT复常率分别为80.00%、96.67%,对照组ALT复常率分别为76.67%、86.67%,两组患者ALT复常率均随着治疗时间的延长而增加,比较两组治疗24周后ALT复常率,观察组高于对照组（P>0.05）,治疗48周后,观察组ALT复常率仍高于对照组且P<0.05,差异有统计学意义。2.两组患者HBs Ag滴度比较:治疗24周,两组HBs Ag滴度比较无明显差异,P>0.05;用药48周后,观察组较对照组下降明显,P<0.05,差异有统计学意义。3.两组患者肝功能指标（ALT、AST）比较:治疗后第24周、48周,观察组与对照组ALT、AST较治疗前均下降（P<0.05）,第24周时,观察组AST低于对照组（P>0.05）,观察组ALT低于对照组（P<0.05）,治疗第48周,观察组ALT、AST仍低于对照组且P<0.05。4.两组患者中医症候积分比较:治疗24、48周后,观察组与对照组中医症候积分均较治疗前有下降,且观察组中医症候积分改善较对照组更佳,P<0.05。5.两组患者中医症候疗效比较:用药48周后,观察组总有效率为96.67%,对照组总有效率70%,观察组总有效率高于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。6.治疗的安全性比较:治疗期间,试验组2名患者出现腹泻,未经其他药物治疗,腹泻症状可在3日内缓解痊愈,不考虑药物引起的不良反应,余未发现不良事件发生。结论:补肾健脾方联合恩替卡韦治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎疗效确切,在改善临床症状,降低HBs Ag定量,改善肝功能等方面疗效明显优于单用恩替卡韦,说明补肾健脾方联合恩替卡韦在HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗方面有一定的临床应用前景。
闫智[4]（2021）在《基于特异性衍生化分析肝癌患者血清中的唾液酸异常连接》文中指出在世界范围内,肝癌是最常见的恶性肿瘤之一。乙型肝炎病毒感染是诱发肝癌的主要病因,乙肝病毒能够长期刺激肝脏细胞,引发肝硬化,促使肝癌的发生。早期肝癌不具备明显的临床症状,许多患者在发现时已是中晚期。因此肝癌的早期诊断对于降低肝癌死亡率具有重大意义。研究发现,肝癌发生发展过程伴随着蛋白质唾液酸修饰异常。唾液酸是一类酸性九碳单糖,人体内主要以N-乙酰神经氨酸的形式存在,主要位于蛋白质糖链修饰的还原端。作为一种重要的蛋白翻译后修饰,唾液酸修饰通常是C2羟基以α2,3或α2,6糖苷键连接在半乳糖上。蛋白质异常唾液酸修饰包括唾液酸修饰整体水平异常和唾液酸连接方式异常。研究表明,分析肝癌患者血清蛋白唾液酸连接方式异常有助于肝癌早期诊断的发展。然而,受技术手段限制,唾液酸异常连接方式无法被直接准确检测。本研究通过唾液酸特异性衍生化修饰,将具有不同连接方式的唾液酸残基分别发生异丙胺酰胺化和甲胺酰胺化,从而改变唾液酸残基的分子质量。利用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）检测不同分子质量的唾液酸。首先本研究利用酰肼珠固定血清N聚糖,接连进行两次唾液酸衍生化步骤,使α2,3唾液酸连接甲基,α2,6唾液酸连接异丙基,从而产生质量差。自酰肼珠洗脱N糖,完成全甲基化步骤和脱盐步骤。利用MALDI-TOF质谱进行分析,可以检测到不同分子量唾液酸的质量差。接下来,本研究利用四种不同来源的血清样本,分别是乙肝相关肝癌患者、非乙肝相关肝癌患者、肝硬化患者和健康人对照。通过特异性衍生化方法测定不同连接的唾液酸,进而获取MALDI-TOF质谱原始数据。通过Clin Pro Tools 3.0软件前处理质谱原始数据。通过绘制光谱视图、凝胶视图分析组内数据均一性和组间数据差异性。结果显示,糖链H5N3E1峰相对强度在肝癌组与非肝癌组中存在显着性差异（p<0.001）;糖链H4N4F2E1峰相对强度在乙肝相关肝癌组和非乙肝相关肝癌组中存在显着性差异（p<0.001）;H6N5F1E1峰相对强度在肝硬化组和健康人组中存在显着性差异（p<0.0001）。本研究发展了一种分析唾液酸连接异常并寻找不同组间存在显着性差异的唾液酸峰的方法,利用该方法完成了对于肝脏相关疾病的检测,找到一组唾液酸修饰N糖链在不同组间表达水平存在显着性差异,为日后找到新的肝癌肿瘤标志物、乙肝相关肝癌肿瘤标志物和肝硬化疾病标志物做出积极的提示,为早期诊断肝癌的研究提供新方向。
柴兵[5]（2021）在《具有耐药性治疗的乙肝病毒动力学模型的研究》文中指出乙型病毒性肝炎是因病毒感染引发的一种肝脏病变,简称乙肝。乙肝是我国重点防控的传染病之一。现阶段,抗病毒治疗与预防接种是控制乙肝流行的重要手段。本文主要的研究工作如下:首先,针对乙肝病毒突变而降低耐药治疗的有效性问题,建立了具有耐药性治疗的乙肝病毒模型,给出了模型四类平衡点的存在条件,并利用Lyapunov函数和复合矩阵的方法证明了各类平衡点的全局渐近稳定性。数值模拟了病毒突变导致的耐药性对药物治疗的影响,发现药效会因突变率增大而减小,但无论突变率的高低,继续使用药物治疗可以达到临床治疗标准以下,但停止治疗会引起病毒反弹。其次,考虑随机因子对乙肝病毒感染率的干扰,建立了一类具有随机干扰感染率的乙肝病毒模型,通过构造Lyapunov函数和伊藤公式,证明了模型存在唯一的全局正解,给出了模型解的渐近性的充分条件,得到了噪声强度与振荡振幅的关系式。模拟了噪声强度对模型解渐近性以及抗病毒治疗的影响,验证了定理的结论。还发现了随着突变率的增高,噪声强度变大,耐药病毒数量会减少,因而也会影响乙肝病毒DNA的准确监测。最后,针对核苷类药物耐药性干扰有效治疗问题,考虑了干扰素作用乙肝病毒机理,建立了具有核苷类药物与干扰素联合治疗的乙肝病毒动力学模型,给出了平衡点存在的条件,通过构造Lyapunov函数,证明了平衡点的全局渐近稳定性。数值模拟了不同突变率的情况下,单独使用干扰素和恩替卡韦治疗以及联合两种药物治疗后病毒的变化趋势,并针对不同突变率提出了合理的治疗方案。
何倩玉[6]（2021）在《HBsAg及核苷（酸）类似物抗病毒疗效在HBV感染相关性肝病中的临床研究分析》文中进行了进一步梳理目的:1、对于慢性乙型病毒性肝炎感染相关性肝癌的患者,进行表面抗原（HBsAg）水平及HBV DNA定量的检测及分析,探究慢乙肝患者表面抗原（HBsAg）水平及HBV DNA定量与肝癌发生的相关性;2、分析核苷类似物治疗慢乙肝患者的临床疗效。意义:探讨乙肝相关性肝癌的早期预测及治疗的重要意义。资料及方法:收集2010年1月1日至2015年12月31日就诊于兰州大学附属第一医院感染科未接受抗病毒治疗、经临床初诊的294名患者作为入组人员。依据“血清学+影像学”结果分为2组:慢乙肝117例;肝癌组177例,各组性别比和年龄组成无明显差异。其中慢乙肝组中60例进行核苷类似物药物治疗,并分组分析。研究结果:1.在慢乙肝组中,男性患者占64.9%,女性患者占35.1%,肝癌组中,男性占80.7%,女性占19.3%,可以表明男性患者比女性患者更容易感染HBV病毒,同时疾病进展为肝癌的比例也高;慢乙肝组年龄分布在（46.99±15.02）区间,肝癌组年龄分布在（50.94±9.66）区间,肝癌组的年龄要比慢乙肝组年龄大,表明年龄可能是引起肝癌的影响因素之一;分析HBsAg与胃底红色征与肝癌的关系时,在统计学层面上存在分析意义（P<0.05）。2.HBsAg水平与HBV DNA病毒复制载量的关系在两组数据中均具有统计学层面上的分析意义（P<0.05）,在慢乙肝组中,患者血清中HBsAg水平与HBV DNA病毒复制载量呈现负相关（r=-0.198）,在肝癌组中,患者血清中HBsAg水平与HBV DNA病毒复制载量呈现正相关（r=0.168）,可以说明在肝癌组中,HBsAg的值越高,HBV DNA的水平也越高。3.在从未经过抗病毒治疗的60例患者分组中,应用恩替卡韦（ETV）、阿德福韦酯（ADV）治疗至48周时,无论在病毒学方面的应答或血清学方面的应答,均在统计学层面上无明显分析意义（P>0.05）。结论:1.男性、年龄越高、HBsAg越高,肝癌发生的风险越高,无胃底红色征则肝癌发生的风险越低;患者血清HBsAg滴度水平会随着慢乙肝疾病的进展为肝癌时逐级递增,HBsAg在肝癌的发生发展中具有较高的评测意义;2.在慢乙肝组中,患者HBsAg滴度水平与HBV DNA病毒复制载量呈负相关（r=-0.198）,在肝癌组中,患者HBsAg滴度水平与HBV DNA病毒复制载量呈正相关（r=0.168）,可以联合监测HBV活动及复制情况;血清HBV DNA水平在>10,000copies/m L与<10000copies/m L时,患者死亡率在统计学上无明显特异性;3.在未经过治疗的慢乙肝患者,服用恩替卡韦、阿德福韦酯分别治疗至48周时,在延缓病情进展和提高生存率方面无差异。
谭子龙（Tam Chi Long）[7]（2020）在《乌梅丸治疗慢乙肝不寐厥阴型的理论探讨及临床观察》文中研究说明目的:学习不寐及慢乙肝相关文献的基础上来阐述慢乙肝不寐厥阴（寒热错杂）型的病机特点和中医治疗策略;并尝试探讨寒温并用的中医辨证治法治疗慢乙肝不寐厥阴型的有效性及安全性;通过临床观察运用经方乌梅丸治疗慢乙肝患者不寐厥阴型的临床疗效;为我们以后中医药治疗慢乙肝不寐厥阴型提供一个可行性的中医辩证方法及临床资料。方法:文献理论探究:查阅中医对不寐、慢乙肝、厥阴证相关的文献及现代研究,探究乌梅丸治疗慢乙肝不寐厥阴型是否安全有效的。临床观察:临床观察病例来自广东省珠海市中医院肝病科2018年5月至2019年9月,共收集60例符合课题拟定的纳入及排除标准的慢乙肝不寐厥阴型患者,随机分成观察组和对照组,每组30例,总共60例;观察组中以中药乌梅丸汤剂:干姜10g、熟附子（先煎1h）10g、党参15g、当归10g、黄连5g、乌梅30g、花椒5g、黄柏10g、桂枝10g、细辛3g。日一剂,水煎服,分早晚两次温服或中药颗粒剂（厂家:江阴天江药业有限公司）:干姜1包、熟附子1包、党参1包、当归1包、黄连1包、乌梅2包、花椒1包、黄柏1包、桂枝1包、细辛1包。日一剂,睡前1h温开水冲服;对照组口服谷维素,30mg/次,1天3次;2组最短治疗周期为1周,最长治疗周期为2周,其间患者全部症状消失时可停服乌梅丸或谷维素。并记录治疗前后之厥阴证失眠中医症状量表、SPIEGEL失眠临床观察调查表以及匹兹堡睡眠质量评分表（PSQI）各项量表结果。安全性数据:通过厥阴证失眠中医症状量表治疗前后的评分结果及病人口述反映用药后是否症状加重或其他不适,判断其安全性。统计学处理:用SPSS20.0软件进行数据整理、筛选与统计分析:两组正态计量指标且方差齐,采用独立样本t检验进行组间比较;两组二分类指标的比较采用Pearson卡方检验进行组间比较。疗效采用减分法=（治疗前总一治疗后总分）÷治疗前总分×100%。结果:文献探究结果:查阅中医对不寐、慢乙肝、厥阴证相关的文献及现代研究后,可知乌梅丸治疗慢乙肝不寐厥阴型是安全有效的。一般资料比较:总观察病例60例中共有33男,27女,A组中男18人,女12人,B组中男15人,女15人,性别没有显着差异（P>0.05）,年龄分布方面:A组为44.13±7.53,B组为46.2±8.89,没有显着差异（P>0.05）;病种方面慢乙肝患者占48例（80%）,肝硬化者6例（10%）,肝癌者6例（10%）,没有显着差异（P>0.05）;观察病例60例中,无论性别、年龄、病种方面都没有显着差异（P>0.05）,具有可比性。评分资料比较:SPIEGEL失眠临床观察调查表评分乌梅汤组治疗前积分为17（15,21）,治疗后为5（3,8）;谷维素组治疗前积分为15（12,19）,治疗后11（6,16）,两者治疗后评分均较治疗前降低,治疗前后有统计学差异（P<0.05）。疗效方面:乌梅汤组临床痊愈2例（6.67%）,显着进步16例（53.33%）,好转9例（30.00%）,无效3例（10.00%）,总有效率（90%）;谷维素组临床痊愈0例（0%）,显着进步2例（6.67%）,好转15例（50.00%）,无效13例（43.33%）,总有效率（56.67%）,两者疗效比较统计学的差异（P<0.05）;厥阴证失眠中医症状量表评分乌梅汤组治疗前积分为17（9,28）,治疗后为7（4,11）;谷维素组治疗前积分为11（9,15）,治疗后9（7,13）,两组间治疗前、治疗后比较差异均无统计学意义（P>0.05）。疗效方面:乌梅汤组临床痊愈1例（3.33%）,显着进步16例（53.33%）,好转7例（23.33%）,无效6例（20.00%）,总有效率（80%）;谷维素组临床痊愈0例（0%）,显着进步4例（13.33%）,好转7例（23.33%）,无效19例（63.33%）,总有效率（36.67%）,两者疗效比较统计学的差异（P<0.05）;PSQI评分乌梅汤组治疗前积分为20（17,26）,治疗后为9（7,13）,谷维素组治疗前积分为21.5（17,24）,治疗后14（11,18）:两者治疗后评分均较治疗前降低,治疗前后有统计学差异（P<0.05）。疗效方面:乌梅汤组临床痊愈1例（3.33%）,显着进步17例（56.67%）,好转6例（20.00%）,无效6例（20.00%）,总有效率（80.00%）;谷维素组临床痊愈1例（3.33%）,显着进步7例（23.33%）,好转6例（20.00%）,无效16例（53.33%）,总有效率（46.67%）;两者疗效比较统计学的差异（P<0.05）。安全性结果:通过厥阴证失眠中医症状量表治疗前后的评分结果显示乌梅丸组治疗前后积分均减少,说明用药后病人的中医厥阴证状有所减轻及从病人口述得知服药后并无不适,所以乌梅汤用于慢乙肝不寐厥阴型是安全的。结论:1.文献探究方面:从文献分析可知乌梅丸是治疗慢乙肝不寐厥阴型的有效方剂。2.临床疗效方面:从SPIEGEL失眠临床观察调查表的疗效、厥阴证失眠中医症状量表的疗效、匹兹堡睡眠质量评分表（PSQI）的疗效评分结果可知乌梅丸治疗慢乙肝不寐厥阴型的疗效明显高于谷维素。3.安全性方面:对症使用乌梅丸也未见不良反应,此法值得临床推广应用。
施梅姐[8]（2020）在《疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的临床回顾性研究及其作用机制的网络药理学探索》文中研究指明目前,慢性乙型肝炎仍然是一个全球性的公共卫生问题,严重危害人民健康。肝纤维化是慢性乙型肝炎发展到肝硬化的必经中间环节,若不及时阻断,可进一步进展至肝硬化、门静脉高压及肝癌,甚至进展至终末期肝病危及生命。因此,阻断逆转肝纤维化、防止疾病进一步进展是慢性乙型肝炎的重要防治目标之一。但肝纤维化的治疗当前仍然是慢性乙型肝炎防治的难点问题。目前,现代医学研究的各类特异性的抗纤维化药物制剂绝大多数尚处于实验研究阶段。现代医学治疗慢性乙型肝炎肝纤维化主要是针对病因的治疗,即抗病毒治疗。恩替卡韦是国内外指南推荐的一线抗病毒治疗药物,具有强力抗病毒作用和低耐药的特点,但其存在HBe Ag转换率低的缺点,并且即使抗病毒治疗后仍有相当部分的病人存在肝纤维化进展。因此,如何阻止肝纤维化进展、提高HBe Ag转换率是当前乙肝肝纤维化治疗的难点问题。而大量的研究证实,中医药治疗肝纤维化具有良好的疗效而且无副作用,其疗效及优势已得到国内外学者的广泛认可。在过去的几十年中,诸多研究者针对中医药抗乙肝肝纤维化展开了大量的临床及实验研究。尽管临床上乙肝肝纤维化的辨证分型不统一,但是纵观近十年中医药防治肝纤维化的文献资料,疏肝健脾活血法越来越得到众医家、学者的认可。本人所在科室在既往的临床实践中亦发现疏肝健脾活血法联合抗病毒药治疗可明显改善乙肝肝纤维化患者的抗肝纤维化疗效、提高HBe Ag转换率,但缺乏客观的临床疗效评价及作用机制探讨。目的:本课题第一部分采用文献研究的方法,基于频数分析、复杂网络分析法及关联规则等数据挖掘的方法分析总结疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的用药配伍规律,以期为临床运用疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化提供用药参考。第二部分采用回顾性研究的方法观察疏肝健脾活血法对慢性乙型肝炎肝纤维化患者的病理肝纤维化分期、血清肝纤维化指标及肝脏硬度值等指标变化的影响,客观评价其临床疗效,为临床运用用提供客观依据。第三部分运用网络药理学的方法对前面研究总结的疏肝健脾活血法的五味核心药物进行研究,探讨疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的作用靶点、信号通路,以期为后续研究疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的实验研究提供客观的参考依据。方法:第一部分:基于数据挖掘的方法总结疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的用药规律以“中国知网”、“中国生物医学期刊引文数据库”、“重庆维普中文期刊数据库”、“万方医学网”为检索库,检索自建库至2020年9月的疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的现代文献,建立疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的现代文献研究数据库,进一步采用频数分析、复杂网络分析技术、关联规则分析等数据挖掘的方法分析总结疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的用药规律。第二部分:疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的临床研究采用回顾性研究的方法,纳入2010年1月至2020年9月在广东省中医院肝病科门诊及住院就诊的符合纳入排除标准的乙肝肝纤维化病例,分为治疗组与对照组进行回顾性观察,其中对照组服用恩替卡韦治疗,治疗组采用疏肝健脾活血法联合恩替卡韦治疗,收集疗程至少144周的患者的临床资料,比较疏肝健脾活血法联合恩替卡韦治疗与单用恩替卡韦治疗对乙肝肝纤维化患者的病理肝纤维化分期、肝脏硬度值、血清肝纤维化指标及HBe Ag转换率等指标的不同影响,客观评价疏肝健脾活血法联合恩替卡韦治疗乙肝肝纤维化的抗纤维化疗效与抗病毒疗效。第三部分:基于网络药理学探讨疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的作用机制通过中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）收集筛选疏肝健脾活血法核心药物的主要有效成分及靶点,通过检索Gene Cards、OMIM、Pharm Gkb三个数据库,收集整理乙肝肝纤维化相关的疾病靶点基因,然后运用Venn2.1在线工具绘制药物-疾病靶点的Venn图,获得中药-疾病交互靶点。然后利用STRING数据库及Cytoscape3.8.1软件绘制中药-疾病交互靶点的蛋白质相互作用（PPI）图以及筛选核心基因。最后利用DAVID数据库进行GO与KEGG通路富集分析,进一步分析探讨疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的作用关键靶点与信号通路。结果:第一部分:文献数据挖掘研究初步检索到疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的相关文献257篇,根据标题初筛合格的文献97篇,再根据纳入及排除标准对每一篇文献的内容进行人工筛选,剔除不合格文献后得到最终纳入合格文献48篇,涉及在乙肝肝纤维化治疗涉及处方48首、中药96味,总用药频次为537次,涉及中药种类17种。居前四位的药物种类分别是:补虚药>活血化瘀药>理气药>利水渗湿药,累计频率达88.3%。疏肝健脾活血法中使用频率最高的是补虚药,其次是活血化瘀药与理气药。其中补虚药有黄芪、白术、白芍、鳖甲、当归、党参等;活血化瘀药有丹参、赤芍、郁金、川芎、桃仁等;理气药有柴胡、枳壳、陈皮、香附等。进一步通过复杂网络分析后得到疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的核心药物包括柴胡、丹参、白芍、白术、黄芪、鳖甲、茯苓、赤芍、当归、枳壳、郁金等,居前五位的核心中药分别是:柴胡、丹参、白芍、白术、黄芪。其中理气药与补虚药、活血化瘀药最常见的配伍组合包括柴胡与白芍、丹参相伍,柴胡与白术、白芍相伍,柴胡与黄芪、丹参相伍等,柴胡与白芍是疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化最常见的药对。第二部分:临床研究初筛接受恩替卡韦抗病毒初始治疗的乙肝肝纤维化患者898例,二次筛选后共纳入385例接受恩替卡韦治疗144周的乙肝肝纤维化患者。其中完成治疗前后二次肝脏病理学评价患者共81例,完成治疗前后Fibro Scan检测的共83例,完成治疗前后血清肝纤维化指标检测的共114例。运用倾向性评分匹配两组患者的基线资料使两组具有可比性,结果纳入病理疗效分析44例,纳入血清肝纤维指标疗效分析102例,纳入肝脏硬度值疗效分析66例。在病理肝纤维化分期疗效评估方面,疏肝健脾活血法联合恩替卡韦治疗组的肝纤维化逆转率明显高于单用恩替卡韦组（95.5%vs 18.2%,P<0.001）。在肝纤维化进展方面,治疗组无一例发生肝纤维化进展,而对照组仍有50%的患者发生肝纤维化进展。在血清肝纤维化指标疗效评估方面,对照组的透明质酸（HA）水平较治疗前后无明显变化（40.9 vs 46.6,P=0.744）,而治疗组较治疗前下降（55.2 vs 41.4,P=0.003）,且治疗组治疗前后的差值明显高于对照组（P=0.02）。在Fibro Scan肝脏硬度值疗效评估方面,两组患者的肝脏硬度值均较治疗前下降（P均<0.05）,但与对照组相比,治疗组LSM值较治疗前下降的差值更大,但两组患者治疗前后的变化差值无统计学差异（P=0.142）。为进一步观察疏肝健脾活血法对乙肝肝纤维化患者抗病毒疗效的影响,选取70例ALT<2ULN的HBe Ag阳性乙肝肝纤维化患者为研究对象,结果发现两组患者的HBe Ag血清学转换率均逐年上升,但治疗组的HBe Ag转换率增加趋势高于对照组,治疗组48周、96周、144周的HBe Ag转换率分别为17.1%、26.5%、28.6%,高于对照组的2.9%、12.9%、10.3%;其中两组在48周时的HBe Ag转换率存在统计学差异（P=0.046）。第三部分:网络药理学研究基于以上文献与临床研究共同发现的疏肝健脾活血法的五味核心药物为柴胡、丹参、白芍、白术、黄芪,收集这五味核心药物的有效化学成分及靶点,并进一步获取乙肝肝纤维化的疾病靶点。结果共发现疏肝健脾活血法核心药物与乙肝肝纤维化疾病的交互靶点基因共有205个。PPI蛋白质互作网络分析发现疏肝健脾活血法核心药物治疗乙肝肝纤维化的关键靶点在于AKT1、TP53、CDK1、CCNA2、CCNB1、TOP2A、BIRC5、VEGFA、EGFR、CASP3等核心基因。GO分析发现6个最相关的生物过程,包括DNA转录、促进RNA聚合酶II启动子转录、促进DNA转录、炎症反应、抑制凋亡过程与促进细胞增殖;7个最相关的细胞成分,涉及细胞浆、细胞外间隙、细胞核、细胞膜的组成部分、胞外体、细胞质、细胞核仁等;9个最相关的分子功能,包括同源二聚体蛋白质活化、序列特异性DNA结合之转录因子活化、序列特异性DNA结合、血红素结合、序列特异性DNA结合之RNA聚合酶Ⅱ核心启动子近端区、DNA结合、染色质结合、锌离子结合、ATP结合。KEGG分析发现最相关的前10条通路分别是HIF-1、PI3K-Akt、Toll样受体、NF-kappa B、细胞凋亡、p53、NOD样受体、MAPK、VEGF、Fox O信号通路。结论:文献研究发现疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化存在一定的配伍规律,其中使用频率最高的是补虚药,其次是活血化瘀药与理气药。补虚药有黄芪、白术、白芍、鳖甲、当归、党参等;活血化瘀药有丹参、赤芍、郁金、川芎、桃仁等;理气药有柴胡、枳壳、陈皮、香附等。疏肝健脾活血法居前五位的核心中药分别是:柴胡、丹参、白芍、白术、黄芪。临床回顾性研究发现疏肝健脾活血法的中药治疗可协同提高恩替卡韦治疗乙肝肝纤维化的抗纤维化疗效与HBe Ag血清学转换率,但仍需下一步开展前瞻性、多中心、大样本的临床研究进一步。网络药理学研究发现疏肝健脾活血法的核心药物能通过多种细胞分子、多种生物过程、多条信号通路参与抗纤维化的过程,其主要作用于细胞浆、细胞外间隙、细胞核等多组分,通过调控HIF-1、PI3K-Akt、Toll样受体、NF-kappa B、细胞凋亡、p53、NOD样受体、MAPK、VEGF、Fox O等多条信号通路,参与同源二聚体蛋白质活化、序列特异性DNA结合、染色质结合、ATP结合等分子功能,调控DNA转录、促进RNA聚合酶II启动子转录、参与炎症反应、抑制凋亡过程与促进细胞增殖等生物过程发挥抗纤维化的治疗作用。但其具体的作用机制仍需下一步开展深入的实验研究进行验证。
张东东[9]（2020）在《黄芪补肝汤治疗肝气虚型乙肝肝纤维化的临床观察》文中提出目的:观察研究黄芪补肝汤治疗肝气虚型乙肝肝纤维化的临床疗效,探讨作用机理,为中医药治疗乙肝肝纤维化提供理论依据。方法:选取61例符合标准的肝气虚型慢乙肝肝纤维化患者,应用SPSS软件随机分组为观察组30例和对照组31例。对照组给予恩替卡韦分散片抗病毒治疗,观察组在对照组的基础上加用黄芪补肝汤治疗,疗程均为24周。观察记录治疗前后患者中医证候、肝功、乙肝五项、HBV-DNA、肝纤维化四项、APRI、FIB-4及肝脏硬度疗效指标及安全性指标变化,并进行统计学分析。结果:1.在中医证候疗效及证候积分方面,两组治疗后症状较治疗前均明显改善,具有统计学差异（P<0.05）;治疗后观察组中医证候积分小于对照组,具有统计学差异（P<0.05）,提示观察组疗效及证候积分改善优于对照组。2.在肝功能方面,两组治疗后肝功能较治疗前均有明显改善,具有统计学差异（P<0.05）;治疗后观察组肝功能指标低于对照组,具有统计学差异（P<0.05）,提示观察组肝功能指标改善优于对照组。3.在肝纤维化方面,两组治疗后在APRI评分、FIB-4指数和肝硬度值及肝纤维化四项方面较治疗前均有明显降低,具有统计学差异（P<0.05）;治疗后观察组的APRI评分、肝硬度值及肝纤维化四项低于对照组,具有统计学差异（P<0.05）,提示观察组在改善肝纤维化方面优于对照组。4.在乙肝五项方面,两组治疗前后HBsAg阳性例数均无变化,观察组的HBeAg转阴率高于对照组,但差异无统计学意义（P>0.05）。5.在HBV-DNA方面,治疗后两组HBV-DNA均明显下降（P<0.05）,但两组间比较无统计学意义（P>0.05）。6.两组均未出现不良反应及毒副作用。结论:黄芪补肝汤治疗肝气虚型乙肝肝纤维化,能够显着改善患者的中医临床证候、生化指标、肝脏硬度及相关血清学指标,具有较好的临床疗效。
丁文斌[10]（2020）在《乙肝病毒前基因组RNA在肝细胞癌发生和进展中的作用及机制研究》文中指出乙型肝炎病毒前基因组RNA（pregenomic RNA,pg RNA）作为乙肝病毒（Hepatitis B virus,HBV）的反转录模板以及HBV聚合酶蛋白（polymerase,Pol）和核心抗原（HBV core antigen,HBc Ag）的翻译模板,在HBV的生命周期中发挥了重要作用[1-3]。近年来相关研究发现慢性乙肝（Chronic Hepatitis B,CHB）患者的外周循环血中可以稳定的检测到HBV RNA,且血清HBV RNA主要以pg RNA的形式存在于CHB的外周循环中;在长期服用核苷类似物（Nucleoside analogs,NAs）抗病毒治疗,血清HBV DNA水平在临床上为阴性（即未检出）的CHB患者中,其血清pg RNA表达水平不但与肝内pg RNA水平呈正相关关系,还可以反映出CHB患者肝脏的炎症和纤维化程度[4,5]。此外,还有许多研究提出血清pg RNA可以作为一种潜在的生物学标志物,用于评价NAs抗病毒治疗效果,检测NAs治疗中的病毒突变以及指导NAs治疗的安全停药[6-10]。然而,pg RNA在HBV相关肝细胞肝癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）的发生及进展过程中发挥了何种作用尚不明确。此外,相关研究报道α干扰素2a（Interferon-α-2a,IFN-α-2a）可以抑制pg RNA的转录,且在HBV相关HCC行根治性手术的患者中,术后IFN-α-2a辅助治疗能够降低他们HCC的复发率并提高总体生存率,但具体作用机制仍不明确[11-13]。在本研究中,我们首先探索了pg RNA在HBV相关HCC发生和进展中的作用及机制。其次,我们探索了干扰IFN-α-2a除了直接抗肿瘤作用外,能否通过抑制pg RNA发挥预防HBV相关HCC发生和进展的作用。本研究分为以下两个部分。本研究的第一部分中,我们首先从本中心临床样本库中选取了136例术前服用NAs药物抗病毒治疗至少48周,血清HBV DNA阴性的慢乙肝肝癌患者,对其术前的血清,术中切除的肝癌及癌旁组织中pg RNA的表达量进行检测。结果显示癌旁组织中pg RNA的表达高于癌组织,且血清pg RNA表达与癌旁组织pg RNA表达呈正相关关系（r=0.63,p<0.001）。接下来我们根据患者血清pg RNA的表达水平,使用中位数法把患者分为血清pg RNA高表达组和血清pg RNA低表达组,然后对其基本临床病理学信息进行分析和比较。结果显示血清pg RNA高表达不但与更低的肿瘤分化程度（p=0.014）,更严重的肝脏炎症程度（p=0.006）,纤维化程度（p=0.013）及肝硬化（p=0.040）相关,而且还与HBV e抗原（HBV e antigen,HBe Ag）阳性（p=0.004）和HBV表面抗原（HBV surface antigen,HBs Ag）滴度（p=0.007）密切相关。此外,血清pg RNA高表达在患者的总生存期（Overall survival,OS）更短（p=0.0166）,肝癌的累计复发率（Cumulative recurrence rate,CRR）更高（p=0.0157）。多因素分析表明血清pg RNA高表达是肝癌患者手术后死亡（OS:95%CI=1.197-3.356,p=0.008）和肝癌复发的独立危险因素（CRR:95%CI=1.167-3.058,p=0.010）。对临床数据的分析提示pg RNA可能在HCC发生和进展中发挥了重要作用。接下来我们通过体内体外等功能实验进一步探索pg RNA在肝癌发生和进展中的作用。我们使用pg RNA特异性短发卡RNA（sh-RNA）成功构建了稳定干扰pg RNA的Hep G2.2.15肝癌细胞系。同时,我们使用pg RNA全长过表达质粒成功在肝癌细胞Hep G2.2.15和Huh7中过表达了pg RNA并挑取了稳定过表达单克隆。Cell Counting Kit-8（CCK-8）,克隆形成,Ed U,细胞流式,成球及体内和体外绝对稀释等实验表明敲低pg RNA的表达能够抑制细胞的增殖能力,克隆形成能力,抑制肝癌细胞的抗细胞凋亡能力,同时抑制肝癌细胞的干细胞特性（简称干性）和成瘤能力;而在肝癌细胞中过表达pg RNA后,肝癌细胞的增殖能力,克隆形成能力,抗凋亡能力,干性及成瘤能力进一步增强。体内外功能实验结果进一步证明了pg RNA与HCC的发生及进展密切相关。在探索pg RNA促进HBV相关HCC发生和进展的机制研究过程中,通过RNA pull-down实验[14],银染实验和蛋白质谱分析,我们发现pg RNA可与一个经典的促癌分子胰岛素样生长因子2 m RNA结合蛋白3（Insulin-like growth factor 2 m RNA binding protein 3,IGF2BP3）直接结合并相互调节。接下来,我们又通过RNA pull-down和蛋白免疫印迹（Western blot）,RNA免疫共沉淀（RNA Immunoprecipitation,RIP）及免疫荧光（Immunofluorescence,IF）和RNA原位杂交（fluorescence in situ hybridization,FISH）共聚焦等实验进一步验证了pg RNA与IGF2BP3的直接相互结合作用,且两者结合后pg RNA的稳定性得到增强。接下来,通过一系列的实验和生物信息学预测分析,我们发现pg RNA通过海绵样吸附mi RNA-let-7e-5p,在转录后修饰水平上调IGF2BP3的表达。此外,通过细胞功能的加减法实验,我们发现过表达pg RNA对肝癌增殖能力和干性的促进作用可以被进一步干扰IGF2BP3所阻断。总之,我们的研究发现在CHB患者体内,pg RNA与IGF2BP3之间存在相互调节作用。一方面,pg RNA与IGF2BP3直接结合,且两者结合后pg RNA的稳定性会升高;另一方面,pg RNA可通过海绵样吸附作用,隔离IGF2BP3抑制性的mi R-let-7e-5p,增加IGF2BP3 m RNA的稳定性,从而在转录后修饰水平上调IGF2BP3蛋白的表达。综上所述,我们第一部分部分的研究发现pg RNA-IGF2BP3信号轴在HBV相关HCC发生和进展过程中发挥了重要作用。本研究的第二部分中,我们探索IFN-α-2a能否通过抑制HBV-pg RNA,进而抑制HBV相关HCC的发生和进展。我们使用IFN-α-2a处理Hep G2.2.15肝癌细胞不同的时间段后,对pg RNA和IGF2BP3的表达变化进行检测。结果显示,当我们使用IFN-α-2a处理细胞0-24 h时,pg RNA和IGF2BP3 m RNA的表达从处理4 h后开始明显下降,但IGF2BP3蛋白水平未明显变化。接下来,我们使用IFN-α-2a处理细胞更长的时间（0-7天）,结果显示pg RNA和IGF2BP3的m RNA的表达水平从处理4 h起开始明显下降,IGF2BP3蛋白水平从处理24 h后开始明显下降。此外,当我们用IFN-α-2a处理不表达pg RNA但遗传背景与Hep G2.2.15相同的Hep G2细胞相同时间后,IGF2BP3无论在m RNA还是蛋白水平均未发生明显变化。这些结果提示IFN-α-2a无法直接下调IGF2BP3的表达,而是通过抑制pg RNA进而下调IGF2BP3的表达,发挥抑制HCC进展的作用。接下来,我们通过体内体外细胞功能加减法实验进一步验证IFN-α-2a是否通过抑制pg RNA发挥抑制HCC发生和复发的作用。首先,我们使用IFN-α-2a和等体积生理盐水分别处理pg RNA过表达单克隆和对应的阴性对照单克隆细胞。结果显示pg RNA的过表达可以在一定程度上逆转IFN-α-2a对肝癌细胞增殖能力和干性的抑制作用。接下来,我们使用pg RNA过表达单克隆和对应阴性对照单克隆细胞构建裸鼠皮下荷瘤模型,并使用IFN-α-2a或等体积生理盐水分别处理相应的裸鼠。结果显示过表达pg RNA后可以部分逆转IFN-α-2a对皮下荷瘤生长的抑制作用。综上,这些结果提示IFN-α-2a除了直接抗肿瘤生长作用外,在HBV相关HCC中还可以通过阻断pg RNA-IGF2BP3轴从而抑制肝癌细胞的增殖能力和干性,最终发挥抑制HCC进展的作用。相关研究已发现IFN-α-2a可以抑制pg RNA的转录[15]。此外,最近的研究也发现在HBV pg RNA的5’和3’末端茎环结构上存在N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine,m6A）修饰位点,且m6A修饰程度增强后,HBV的所有转录本（包括pg RNA）的稳定性及相应的翻译产物会被下调[16]。因此,我们接下来探索IFN-α-2a处理对pg RNA稳定性及其m6A修饰的影响。通过放线菌素D（Actinomycin D）转录抑制实验并进一步计算pg RNA半衰期,我们发现经IFN-α-2a处理48 h后,pg RNA的稳定性明显下调。接下来我们通过基因特异性m6A q PCR,进一步验证IFN-α-2a处理对pg RNA的m6A修饰的影响。结果显示,IFN-α-2a处理能够明显增加pg RNA的m6A修饰水平。同时我们也检测了经IFN-α-2a处理后,m6A修饰过程中三个重要蛋白甲基转移酶样蛋白（Methyltransferase-like protein 3,METTL3）,甲基转移酶样蛋白（Methyltransferase-like protein 14,METTL14）以及脂肪和肥胖相关蛋白（Fat mass and obesity-associated protein,FTO）的表达变化[17]。结果显示,经IFN-α-2a处理的Hep G2.2.15细胞中METTL3和METTL14的表达明显升高,而FTO的表达明显下降。提示IFN-α-2a可能通过上调肝癌细胞中甲基转移酶METTL3和METTL14的表达同时下调去甲基酶FTO的表达,进而增加pg RNA的m6A修饰水平。综上所述,我们该部分的研究发现IFN-α-2a除了直接的抗肿瘤作用外,在HBV相关HCC中还可以通过增加HBV-pg RNA的m6A修饰水平,促进pg RNA的降解,从而抑制pg RNA-IGF2BP3信号轴,发挥预防HCC发展的作用。
二、治疗乙肝不可乱“干扰”（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、治疗乙肝不可乱“干扰”（论文提纲范文）
（1）复方叶下珠通过自噬降解Caveolin-1促进β-catenin泛素化失稳抑制乙肝相关性肝癌的机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一章 文献研究 |
| 第一节 肝癌现代医学研究现状 |
| 一、肝癌的流行病学 |
| 二、肝癌的病因及发病机制 |
| 三、肝癌西医治疗 |
| 四、HBV病毒感染与肝癌复发转移 |
| 第二节 肝癌中医研究现状 |
| 一、肝癌病名溯源 |
| 二、中医病因病机 |
| 三、肝癌的中医辨证分型 |
| 四、肝癌中医治疗现状 |
| 第三节 复方叶下珠的研究进展 |
| 第二章 实验研究 |
| 第一节 CP对乙肝相关性肝癌的增殖表型的作用研究 |
| 一、实验材料 |
| 二、实验方法 |
| 三、实验结果 |
| 第二节 CP对乙肝相关性肝癌细胞转移能力的作用研究 |
| 一、实验材料 |
| 二、实验方法 |
| 三、实验结果 |
| 第三节 CP降低乙肝相关性肝癌中β-catenin蛋白稳定性的研究 |
| 一、实验材料 |
| 二、实验方法 |
| 三、实验结果 |
| 第四节 CP网络药理学及乙肝相关性肝癌生物信息学研究 |
| 一、网络药理学及生物信息学研究主要数据库 |
| 二、实验方法 |
| 三、实验结果 |
| 第五节 CP促进乙肝相关性肝癌细胞Cav-1自噬性降解的作用研究 |
| 一、实验材料 |
| 二、实验方法 |
| 三、实验结果 |
| 第六节 CP通过抑制Cav-1激活Akt/Gsk3β介导的β-catenin蛋白酶体降解途径的研究 |
| 一、实验材料 |
| 二、实验方法 |
| 三、实验结果 |
| 第七节 CP抑制乙肝相关性肝癌增殖转移的体内实验研究 |
| 一、实验材料 |
| 二、实验方法 |
| 三、实验结果 |
| 第三章 实验讨论 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 在校期间发表论文情况 |
| 致谢 |
| 统计学审核证明 |
（2）化肝纤方联合恩替卡韦治疗乙型肝炎相关肝纤维化的临床研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一部分 肝纤维化理论研究 |
| 1 肝纤维化的中医文献研究 |
| 1.1 病名 |
| 1.2 病因病机 |
| 1.3 从“积”与“聚”论治肝纤维化 |
| 1.4 调养之法 |
| 2 肝纤维化现代医学研究进展 |
| 2.1 肝纤维化定义 |
| 2.2 流行病学 |
| 2.3 乙型肝炎相关肝纤维化发病机制 |
| 2.4 诊断肝纤维化 |
| 2.5 肝纤维化治疗现状 |
| 2.6 抗肝纤维化治疗前景展望 |
| 第二部分 临床研究 |
| 1 研究资料 |
| 1.1 病例来源 |
| 1.2 诊断标准 |
| 1.3 纳入标准 |
| 1.4 排除标准 |
| 1.5 剔除与脱落 |
| 2 研究方案 |
| 2.1 分组 |
| 2.2 治疗方案 |
| 2.3 观察及疗效评价指标: |
| 2.4 统计学方法 |
| 3 研究结果 |
| 3.1 基线资料 |
| 3.2 治疗后资料 |
| 第三部分 讨论 |
| 1 化肝纤方临床疗效分析 |
| 1.1 对肝功能的疗效分析 |
| 1.2 对HBV DNA的疗效分析 |
| 1.3 对肝纤维化指标的疗效分析 |
| 1.4 对血流动力学的疗效分析 |
| 1.5 对中医综合疗效的分析 |
| 2 化肝纤方的运用基础 |
| 2.1 化肝纤方组方理论 |
| 2.2 组方药物分析 |
| 3 从“肝络”、“瘀血”论治肝纤维化 |
| 4 不足与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 缩略词表 |
| 综述 中医药治疗乙肝相关肝纤维化的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历及攻读学位期间获得的科研成果 |
（3）补肾健脾方联合恩替卡韦治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的临床研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 1 理论研究 |
| 1.1 慢性乙型肝炎的西医研究 |
| 1.1.1 慢性乙型肝炎的概述 |
| 1.1.2 慢性乙型肝炎的流行病学 |
| 1.1.3 慢性乙型肝炎的发病机制和自然史分期 |
| 1.1.4 慢性乙型肝炎的西医治疗 |
| 1.2 慢性乙型肝炎的中医药研究 |
| 1.2.1 慢性乙型肝炎的中医概述 |
| 1.2.2 慢性乙型肝炎的中医病因病机 |
| 1.2.3 慢性乙型肝炎的中医药治疗 |
| 1.2.4 慢性乙型肝炎的中西医结合治疗 |
| 2 临床研究 |
| 2.1 研究资料与方案 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 病例标准 |
| 2.1.3 实验方案 |
| 2.1.4 观察指标 |
| 2.1.5 疗效评价 |
| 2.1.6 统计学方法(数据处理) |
| 2.2 研究结果 |
| 2.2.1 两组患者HBsAg阴转率、HBV-DNA阴转率、ALT复常率比较 |
| 2.2.2 两组患者HBsAg滴度比较 |
| 2.2.3 两组患者肝功能指标比较 |
| 2.2.4 两组患者中医症候积分比较 |
| 2.2.5 两组患者中医症候疗效 |
| 2.2.6 治疗的安全性及不良事件 |
| 2.2.7 脱落病例分析 |
| 3 讨论 |
| 3.1 HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗难点和挑战 |
| 3.2 补肾健脾方临床疗效探讨 |
| 4 问题与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 英文缩略词表 |
| 附表1 中医症候积分量表 |
| 综述 慢性乙型肝炎中西医免疫治疗研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历及攻读学位期间获得的科研成果 |
（4）基于特异性衍生化分析肝癌患者血清中的唾液酸异常连接（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 1 绪论 |
| 1.1 肝癌研究进展 |
| 1.1.1 肝癌的概述 |
| 1.1.2 乙型肝炎病毒感染 |
| 1.1.3 乙肝病毒感染引发肝癌的分子机制 |
| 1.1.4 肝癌目前的诊断方法 |
| 1.2 唾液酸化修饰研究进展 |
| 1.2.1 糖基化修饰 |
| 1.2.2 唾液酸化修饰 |
| 1.2.3 唾液酸修饰与癌症的关系 |
| 1.2.4 唾液酸化修饰的检测方法 |
| 1.3 MALDI-TOF质谱检测技术 |
| 1.3.1 MALDI-TOF质谱检测原理 |
| 1.3.2 MALDI-TOF质谱检测的优势 |
| 1.4 研究内容与意义 |
| 2 建立人血清唾液酸特异性衍生化方法 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.2.1 实验试剂 |
| 2.2.2 实验仪器 |
| 2.2.3 实验溶剂 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 血清糖蛋白N糖链释放 |
| 2.3.2 酰肼珠捕获N糖链 |
| 2.3.3 封闭酰肼基团 |
| 2.3.4 第一步酰胺化 |
| 2.3.5 第二步酰胺化 |
| 2.3.6 N糖链收集 |
| 2.3.7 甲基化 |
| 2.3.8 脱盐 |
| 2.3.9 MALDI-TOF-MS鉴定 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 通过特异性衍生化方法区分α 2,3和α 2,6连接唾液酸 |
| 2.4.2 特异性衍生化方法的验证 |
| 2.4.3 甲基化步骤可以提高离子化效率 |
| 2.4.4 脱盐步骤可以减少质谱污染物 |
| 2.4.5 通过唾液酸衍生化方法得到人血清N糖链总谱图 |
| 2.5 本章小结 |
| 3 通过唾液酸特异性衍生化方法分析乙肝相关肝癌患者血清的唾液酸异常连接 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料 |
| 3.2.1 实验样本 |
| 3.2.2 实验材料 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 数据前处理 |
| 3.3.2 绘制分类视图 |
| 3.3.3 生成分类模型 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.4.1 生成不同分类视图分析患者血清样本的唾液酸异常连接 |
| 3.4.2 生成分类模型寻找潜在差异峰 |
| 3.4.3 分析肝癌组的唾液酸异常连接方式 |
| 3.4.4 分析乙肝相关肝癌组的唾液酸异常连接方式 |
| 3.4.5 分析肝硬化组的唾液酸异常连接方式 |
| 3.5 本章小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录A 单糖类型示意图 |
| 附录B 乙肝相关肝癌组、非乙肝相关肝癌组、肝硬化和健康人对照组中唾液酸化N-糖链相对强度 |
| 附录C 肝癌组与非肝癌组中唾液酸化N-糖链相对强度 |
| 攻读硕士学位期间发表学术论文情况 |
| 致谢 |
（5）具有耐药性治疗的乙肝病毒动力学模型的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 课题来源和研究的目的及意义 |
| 1.1.1 课题来源 |
| 1.1.2 课题研究目的及意义 |
| 1.2 国内外研究发展现状 |
| 1.2.1 具有耐药性治疗的乙肝病毒动力学模型的发展现状 |
| 1.2.2 具有随机干扰感染率的乙肝病毒模型的发展现状 |
| 1.2.3 联合治疗耐药性的乙肝病毒动力学模型的发展现状 |
| 1.2.4 存在的问题及有待研究的内容 |
| 1.3 主要研究内容 |
| 1.3.1 具有耐药性的乙肝病毒动力学模型 |
| 1.3.2 具有随机干扰感染率的乙肝病毒模型 |
| 1.3.3 联合治疗耐药性的乙肝病毒动力学模型 |
| 第2章 具有耐药性的乙肝病毒动力学模型 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 具有耐药性的乙肝病毒动力学模型的建立 |
| 2.3 主要研究结果 |
| 2.3.1 平衡点的存在性 |
| 2.3.2 平衡点稳定性分析 |
| 2.4 数值模拟 |
| 2.4.1 无耐药情况数值模拟 |
| 2.4.2 有耐药情况数值模拟 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 具有随机干扰感染率的乙肝病毒模型 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 具有随机干扰感染率的乙肝病毒模型的建立 |
| 3.3 主要研究结果 |
| 3.3.1 全局正解的存在唯一性 |
| 3.3.2 模型(3-1)解的渐近行为 |
| 3.4 数值模拟 |
| 3.4.1 参数的选取 |
| 3.4.2 噪声强度对模型(3-1)的解的影响 |
| 3.4.3 噪声强度对抗病毒治疗的影响 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 联合治疗具有耐药性乙肝病毒动力学模型 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 联合治疗具有耐药性乙肝病毒动力学模型的建立 |
| 4.3 主要研究结果 |
| 4.3.1 平衡点的存在性 |
| 4.3.2 平衡点的稳定性分析 |
| 4.4 数值模拟 |
| 4.4.1 参数的选取及估计 |
| 4.4.2 突变率对抗病毒治疗影响的数值模拟 |
| 4.5 本章小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
| 致谢 |
（6）HBsAg及核苷（酸）类似物抗病毒疗效在HBV感染相关性肝病中的临床研究分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 1 前言 |
| 2 资料与方法 |
| 2.1 研究对象来源 |
| 2.2 纳入标准 |
| 2.3 排除标准 |
| 2.4 研究内容 |
| 2.5 检测方法 |
| 2.6 统计学方法 |
| 3 分析结果 |
| 3.1 HBsAg与肝癌的相关性分析 |
| 3.2 患者血清HBsAg水平与HBV DNA的相关性 |
| 3.3 阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)治疗慢乙肝患者的 48 周疗效分析 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 6 展望 |
| 参考文献 |
| 综述 慢性HBV感染相关性肝癌的突变基因及治疗的研究进展 |
| 参考文献 |
| 中英文对照 |
| 在学期间研究成果 |
| 致谢 |
（7）乌梅丸治疗慢乙肝不寐厥阴型的理论探讨及临床观察（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一章 不寐的中医理论探究 |
| 1.1 不寐的病名 |
| 1.2 不寐的病因 |
| 1.2.1 外邪所感 |
| 1.2.2 饮食不洁 |
| 1.2.3 七情内伤 |
| 1.2.4 思虑劳倦太过 |
| 1.2.5 暴受惊恐 |
| 1.2.6 房劳久病 |
| 1.2.7 年迈体虚 |
| 1.2.8 瘀血 |
| 1.2.9 出血 |
| 1.3 不寐的病机 |
| 1.4 不寐的病理变化及治疗原则 |
| 第二章 慢乙肝的中医认识及研究 |
| 2.1 中医有关慢乙肝的病名记载 |
| 2.1.1 虚劳 |
| 2.1.2 黄疸 |
| 2.1.3 胁痛 |
| 2.1.4 积聚 |
| 2.1.5 疫毒 |
| 2.2 辨证论治 |
| 2.2.1 分型论治 |
| 2.2.2 分期论治 |
| 2.3 名医经验 |
| 第三章 慢乙肝不寐厥阴型的病机、特点、治疗原则及实践依据 |
| 3.1 厥阴型不寐的病机 |
| 3.2 慢乙肝不寐厥阴型的特点及治疗原则 |
| 3.3 乌梅丸治疗厥阴型失眠的理论和实践依据 |
| 3.4 乌梅丸治疗慢乙肝不寐厥阴型的安全性探讨 |
| 3.5 乌梅丸组方分析 |
| 3.6 服用乌梅丸防止中毒要点 |
| 3.6.1 配伍减毒 |
| 3.6.2 炮制减毒 |
| 3.6.3 久煎减毒 |
| 第四章 现代医学的相关研究 |
| 4.1 现代医学对失眠的认识 |
| 4.1.1 失眠的病因 |
| 4.1.2 失眠的治疗 |
| 4.2 现代医学对慢乙肝的认识 |
| 4.2.1 慢乙肝的病因 |
| 4.2.2 慢乙肝的治疗 |
| 4.3 现代医学对谷维素的认识与应用 |
| 小结 |
| 第五章 临床观察 |
| 5.1 病例选择标准 |
| 5.1.1 病例来源 |
| 5.1.2 诊断标准 |
| 5.1.3 纳入标准 |
| 5.1.4 排除标准 |
| 5.1.5 终止标准 |
| 5.2 临床观察方法 |
| 5.2.1 随机分组方法 |
| 5.2.2 治疗方法 |
| 5.2.3 观察周期 |
| 5.2.4 疗效评定标准 |
| 5.2.5 患者依从性的提高措施 |
| 5.2.6 统计学处理 |
| 5.2.7 临床观察表(附录 1、2、3、4) |
| 5.2.8 技术路线图(见下表,图 1 路线图) |
| 5.3 临床观察结果 |
| 5.3.1 一般资料分析 |
| 5.3.2 疗效比较 |
| 5.3.3 不良反应结果 |
| 5.4 临床观察结果分析与讨论 |
| 5.4.1 一般资料分析 |
| 5.4.2 疗效数据分析 |
| 5.4.3 各评分量表疗效分析 |
| 5.4.4 安全性分析 |
| 第六章 存在的问题 |
| 6.1 文献探究中的问题 |
| 6.2 临床观察中的问题 |
| 6.2.1 时间有限,病例偏少,缺乏远期疗效追踪 |
| 6.2.2 用药安全性指标尚可完善 |
| 第七章 结论、设想与展望 |
| 7.1 结论 |
| 7.2 设想与展望 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录1:投币结果表 |
| 附录2:SPIEGEL失眠临床观察调查表 |
| 附录3:厥阴证失眠中医症状量表 |
| 附录4:匹兹堡睡眠质量评分表(PSQI) |
| 致谢 |
（8）疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的临床回顾性研究及其作用机制的网络药理学探索（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第一章 文献研究 |
| 第一节 慢性乙型肝炎肝纤维化的西医研究进展 |
| 一、现代医学对乙肝肝纤维化发病机制的认识 |
| 二、乙肝肝纤维化相关的信号通路研究现状 |
| 三、乙肝肝纤维化的现代诊断技术 |
| 四、乙肝肝纤维化的西医治疗现状 |
| 五、展望与体会 |
| 第二节 慢性乙型肝炎肝纤维化的中医研究进展 |
| 一、慢性乙型肝炎肝纤维化的病因病机研究 |
| 二、慢性乙型肝炎肝纤维化的中医辨证分型 |
| 三、慢性乙型肝炎肝纤维化的中医药治疗 |
| 四、展望 |
| 第三节 疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的理论依据与临床应用概况 |
| 一、疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的理论依据 |
| 二、疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的临床应用概况 |
| 第四节 数据挖掘技术在中医药研究领域的运用现状 |
| 一、频数分析技术 |
| 二、关联规则挖掘技术 |
| 三、聚类分析技术 |
| 四、复杂网络分析技术 |
| 五、贝叶斯网络 |
| 六、因子分析技术 |
| 第五节 网络药理学在中医药研究领域运用的研究进展 |
| 一、网络药理学的研究方法 |
| 二、网络药理学在中医药领域的运用 |
| 三、不足与展望 |
| 第二章 疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的用药规律探讨 |
| 一、资料与方法 |
| (一)资料来源 |
| (二)文献纳入标准 |
| (三)文献排除标准 |
| (四)文献检索策略 |
| (五)资料提取 |
| (六)数据预处理 |
| (七)统计方法 |
| 二、结果 |
| (一)一般情况 |
| (二)单味中药选用频数及频数分布 |
| (二)药物种类频数及频数分布 |
| (三)基于复杂网络技术分析疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的核心药物 |
| (四)基于关联规则技术分析疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的常用药物配伍规律 |
| 三、讨论 |
| 第三章 疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的临床研究 |
| 一、研究目的 |
| 二、研究内容 |
| 三、研究方法 |
| 四、研究方案 |
| 五、研究结果 |
| (一)一般情况 |
| (二)疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化患者的抗纤维化疗效分析 |
| (三)疏肝健脾活血法对乙肝肝纤维化患者抗病毒疗效的影响 |
| (四) 安全性分析 |
| 六、讨论 |
| 第四章 基于网络药理学探讨疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的作用机制 |
| 一、研究概要 |
| 二、材料与方法 |
| 三、结果 |
| (一)疏肝健脾活血法核心药物的潜在有效成分及相关靶点 |
| (二) “中药-疾病”交互靶点的筛选 |
| (三) “中药-疾病”交互靶点PPI网络的构建及核心基因的筛选 |
| (四) “中药-疾病”交互靶点的GO和KEGG富集分析 |
| 四、讨论 |
| 结语 |
| 一、主要结论 |
| 二、创新点 |
| 三、不足之处 |
| 四、展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 在校期间发表论文情况 |
| 致谢 |
| 统计学审核证明 |
（9）黄芪补肝汤治疗肝气虚型乙肝肝纤维化的临床观察（论文提纲范文）
| 提要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 临床研究 |
| 一、研究内容及病例选择 |
| (一) 研究内容 |
| (二) 诊断标准 |
| (三) 病例纳入标准 |
| (四) 病例排除标准 |
| (五) 病例剔除、脱落标准 |
| 二、病例资料 |
| (一) 病例来源 |
| (二) 一般资料分析 |
| 三、治疗方法 |
| 四、观察标准 |
| (一) 安全性指标 |
| (二) 疗效性指标 |
| 五、疗效评定标准 |
| (一) 中医证候疗效判定标准 |
| (二) 肝功能疗效评价 |
| (三) HBV-DNA疗效评价 |
| (四) 肝纤维化血清指标 |
| (五) 肝脏瞬时弹性测定评价 |
| 六、统计学处理 |
| 七、研究结果 |
| (一) 两组患者治疗后证候疗效情况比较 |
| (二) 两组患者治疗前后证候积分情况比较 |
| (三) 两组患者治疗前后肝功能情况比较 |
| (四) 两组患者治疗前后肝纤维化情况比较 |
| (五) 两组患者治疗前后乙肝五项情况比较 |
| (六) 两组患者治疗前后病毒量情况比较 |
| 讨论 |
| 一、现代西医学对乙肝肝纤维化的认识 |
| (一) 肝纤维化的病因与发病机制 |
| (二) 肝纤维化的非创伤性检测 |
| (三) 乙肝肝纤维化的治疗 |
| 二、中医学对乙肝肝纤维化的认识 |
| (一) 乙肝肝纤维化的中医归属 |
| (二) 乙肝肝纤维化的病因病机 |
| (三) 古今医家对肝气虚的认识 |
| (四) 肝气虚证乙肝肝纤维化的治法治则 |
| 三、黄芪补肝汤的方药分析 |
| (一) 方药组成及方解 |
| (二) 药物分析 |
| 四、黄芪补肝汤治疗肝气虚型乙肝肝纤维化的疗效分析 |
| (一) 显着改善患者临床证候 |
| (二) 改善患者肝纤维化指标,阻断肝纤维化进展 |
| (三) 明显改善患者肝脏功能 |
| (四) 对患者乙肝病毒的影响 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 综述 乙肝肝纤维化的中医药研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 附件 |
（10）乙肝病毒前基因组RNA在肝细胞癌发生和进展中的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 缩略词表 |
| 第一部分 HBV-pgRNA通过与IGF2BP3相互调控,促进HBV相关HCC的发生和进展 |
| 一、前言 |
| 二、材料和方法 |
| 三、实验结果 |
| 四、讨论 |
| 五、小结 |
| 六、参考文献 |
| 第二部分 IFN-α-2a通过增加pgRNA的m6A修饰降低其稳定性,阻断pg RNA-IGF2BP3 信号轴,抑制HCC的进展 |
| 一、前言 |
| 二、材料和方法 |
| 三、实验结果 |
| 四、讨论 |
| 五、小结 |
| 六、参考文献 |
| 附录 |
| 文献综述 乙型肝炎病毒前基因组 RNA 在乙肝相关疾病发病机制及临床应用中的研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表论文和参加科研工作情况说明 |
| 致谢 |
四、治疗乙肝不可乱“干扰”（论文参考文献）
- [1]复方叶下珠通过自噬降解Caveolin-1促进β-catenin泛素化失稳抑制乙肝相关性肝癌的机制研究[D]. 黄丹萍. 广州中医药大学, 2021(02)
- [2]化肝纤方联合恩替卡韦治疗乙型肝炎相关肝纤维化的临床研究[D]. 黄家程. 广西中医药大学, 2021(02)
- [3]补肾健脾方联合恩替卡韦治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的临床研究[D]. 胡晓. 广西中医药大学, 2021(02)
- [4]基于特异性衍生化分析肝癌患者血清中的唾液酸异常连接[D]. 闫智. 大连理工大学, 2021(01)
- [5]具有耐药性治疗的乙肝病毒动力学模型的研究[D]. 柴兵. 哈尔滨理工大学, 2021(09)
- [6]HBsAg及核苷（酸）类似物抗病毒疗效在HBV感染相关性肝病中的临床研究分析[D]. 何倩玉. 兰州大学, 2021(12)
- [7]乌梅丸治疗慢乙肝不寐厥阴型的理论探讨及临床观察[D]. 谭子龙（Tam Chi Long）. 广州中医药大学, 2020(08)
- [8]疏肝健脾活血法治疗乙肝肝纤维化的临床回顾性研究及其作用机制的网络药理学探索[D]. 施梅姐. 广州中医药大学, 2020(09)
- [9]黄芪补肝汤治疗肝气虚型乙肝肝纤维化的临床观察[D]. 张东东. 山东中医药大学, 2020(01)
- [10]乙肝病毒前基因组RNA在肝细胞癌发生和进展中的作用及机制研究[D]. 丁文斌. 中国人民解放军海军军医大学, 2020
标签：乙肝论文; 肝癌论文; 乙肝表面抗原阳性论文; 肝癌中药方剂论文; 乙肝转阴论文;