一、前药原理在非甾体抗炎药中的应用（论文文献综述）
黄泽健[1]（2021）在《针对肿瘤微环境氧化还原异质性构筑刺激响应超分子纳米前药诊疗体系》文中研究说明现如今,与癌症相关的疾病,其死亡率仍然很高。化学疗法是目前临床上用来治疗癌症最重要的方法之一,但是这种治疗手段仍然存在很多缺陷,如非特异性选择、生物利用度差和肿瘤中低积累等。因此,如何提高药物在肿瘤部位的富集是急需解决的问题。目前研究较多的是利用聚合物载体物理包裹的方式来递送药物,但在这种方式中载体几乎没有治疗效果,并且有些载体的载药能力很低。因此,本文将亲水性荧光探针罗丹明和疏水药物喜树碱通过二硫键连接,设计出了一种不需要借助任何载体的超分子纳米前药,可以自行表现出纳米级特性。与游离药物相比,其在血液中具有更长的滞留时间,有助于药物在肿瘤组织中积累并进一步被细胞摄取。荧光探针的引入使前药分子具有诊断治疗一体化的效果,可以对药物在体内的运输进行示踪并对药物的释放进行实时监测。肿瘤微环境具有细胞异质性,其过氧化氢和谷胱甘肽含量显着高于正常细胞。由于二硫键可以通过氧化还原裂解,因此当超分子前药通过被动靶向进入肿瘤部位后,可以迅速释放出抗肿瘤药物,从而对肿瘤细胞造成杀伤,表现出其良好的抗肿瘤效果。
胡倩[2]（2020）在《新型昔康类非甾体化合物XK01体外抗炎活性研究》文中研究表明目的:炎症是人体最常见疾病之一,传统非甾体抗炎药在临床使用过程中存在胃肠道或心血管不良反应,限制了其应用和发展。非甾体抗炎药中的昔康类化合物,如美洛昔康,具有良好的抗炎效果,但考虑到药物的长期使用和对环氧合酶2的选择性较强而导致心血管问题,因此,开发新型非甾体化合物具有现实意义。本研究旨在通过构建体外细胞炎症模型,评价新型昔康类非甾体化合物XK01的体外抗炎活性及其机制,为开发新型非甾体抗炎药提供新的实验依据。方法:利用脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）诱导小鼠单核巨噬细胞RAW264.7建立体外炎症细胞模型,将进行的实验细胞分成正常对照组、LPS诱导组、药物对照组（不同浓度的XK01组、阳性对照药美洛昔康组）。首先利用MTT法检测不同浓度XK01与对照药对RAW264.7细胞增殖及活力的影响,确定药物后续实验的使用浓度;用Griess法检测RAW264.7细胞培养上清液中NO的含量;用活性氧检测试剂盒检测细胞ROS的产生;用ELISA试剂盒和RT-PCR检测巨噬细胞炎症介质如TNF-α、IL-1β和IL-6的含量及其转录水平;使用Western Blot和RT-PCR方法检测环氧合酶的蛋白含量及其转录表达水平;最后通过Western Blot和免疫荧光实验分别检测NF-κB通路蛋白p-p65、p-IκBα的表达量、p65在胞核内的表达情况和MAPK信号通路中ERK、p38和JNK总蛋白及其磷酸化的蛋白表达。结果:通过检测不同浓度XK01对小鼠单核巨噬细胞RAW264.7细胞增殖的影响,选取浓度为0～100μg/ml的XK01用于后续实验。不同浓度XK01可降低LPS诱导产生的NO含量,清除ROS,抑制细胞中TNF-α和IL-6、IL-1β的转录水平,且呈浓度依赖性。XK01对COX-1的表达无显着性的抑制作用,但能抑制炎症产生的COX-2 mRNA和蛋白表达来达到其抗炎效果。此外,就信号通路而言,XK01可阻止NF-κB p65蛋白从胞浆到细胞核的转移,抑制了 p65、IκB和MAPKs蛋白的磷酸化,其中高浓度XK01对p-JNK、p-ERK的抑制作用强于阳性对照药美洛昔康。结论:新型昔康类非甾体化合物XK01在体外细胞炎症模型中可抑制炎症介质和环氧合酶2的表达,具有一定的抗炎效果,其机制可能与NF-κB和MAPK两条信号通路有关。本研究为探讨新型昔康类非甾体化合物XK01的体外抗炎活性及机制研究提供了实验依据,可作为进一步开发的理论基础。
张双喆[3]（2020）在《萘酰亚胺类染料对癌症的荧光识别和抑制》文中指出癌症是一种侵略性极强的疾病,癌细胞会进行无法控制的生长和分裂。癌症面向的发病人群广、死亡率高。因此,对癌症的早期诊断以及治疗研究一直备受关注。荧光检测具有灵敏度高、特异性强、响应迅速等独特优势,在很多领域都表现出应用潜力且受到广泛关注。本文选择光物理性能好、光谱易修饰和连接靶向基团便捷的1,8-萘酰亚胺为荧光母体,进行萘酰亚胺类荧光染料的设计合成及其对肿瘤识别和抑制的应用性能研究。以硝基还原酶（nitroreductase,NTR）为靶点,设计合成了一例以萘酰亚胺为荧光母体的染料分子NP-Mito-NTR。在细胞环境下,染料分子NP-Mito-NTR结构中的季鏻盐结构可以使其定位在细胞质内的线粒体上;萘环上的硝基基团能够在硝基还原酶和辅酶NADH的帮助下特异性地还原为氨基,ICT作用恢复,最大发射波长从425 nm红移到544 nm,荧光增强25倍。由于硝基还原酶在癌细胞/组织中的低氧环境下过度表达,因此染料分子NP-Mito-NTR通过检测硝基还原酶实现癌症识别。以Wnt信号通路中的Dvl蛋白为靶点,设计合成了一例以萘酰亚胺为荧光母体、以Wnt通路的抑制剂舒林酸为识别基团的染料分子SLN。分子对接模拟显示染料分子SLN能够以完全展开的构象与Dvl蛋白结合;染料分子SLN与舒林酸原药相似,与Dvl蛋白的PDZ结构域内的精氨酸（R322）形成氢键,SLN结构中的荧光团在与Wnt通路中Dvl蛋白结合时发出荧光信号,实现对肿瘤的识别,SLN能够在5 min的染色时间内快速进入癌细胞/组织,染色深度达到80 μm,可用于荧光手术导航。同时,SLN与Dvl蛋白的结合能抑制其下游蛋白β-catenin的表达,给药组β-catenin表达下降为对照组的1/2左右,即抑制肿瘤增殖。活体抑制肿瘤增殖实验中,舒林酸组的平均瘤体积为对照组的29%,染料分子SLN组的平均体积为对照组的43%,舒林酸组的平均瘤重为对照组的42%,染料分子SLN组的平均瘤重为对照组的60%,结果表明SLN与原药舒林酸相似,都能够在一定浓度下抑制肿瘤的增殖。染料分子SLN具有癌症识别和抑制双重功能。以COX-2蛋白为识别靶点,设计合成了一例以萘酰亚胺为荧光母体、以COX-2蛋白的抑制剂布洛芬为识别基团的染料分子IBLN。染料分子IBLN与COX-2蛋白结合时发出荧光信号,实现肿瘤识别,信噪比达4.6。活体抑制肿瘤增殖实验结果表明,通过化学预防的方式给药个别给药组无肿瘤形成,布洛芬组的平均瘤重为对照组的20%,IBLN组的平均瘤重仅为对照组的4%。染料分子IBLN具有癌症识别和抑制双重功能。
宋雪晴[4]（2020）在《基于乳腺癌分型和炎性微环境设计的Pt（Ⅳ）前药分子的研究》文中研究表明乳腺癌是威胁女性健康的头号杀手,2011年St.Gallen专家共识首次透过形态学“现象”分析了分子“本质”,即根据其雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）分子的表达差异,将乳腺癌分为不同亚型,包括Luminal A型、Luminal B型、HER2阳性型以及三阴性乳腺癌（TNBC）,这一突破性进展对于临床精准治疗方案的设计具有重大意义。此外,受肿瘤炎性微环境影响,肿瘤转移复发也成为临床乳腺癌治疗的关键。顺铂,作为一线抗癌药物在临床被广泛使用,具有药效强,抗癌谱广的优点,但由于其选择性和溶解性差引起的毒副作用及固有/获得性耐药问题的存在,严重影响了患者的治疗效果。近年来,随着铂药研究不断深入,Pt（Ⅳ）化合物以其独特的稳定性和结构可塑性在众多研究中脱颖而出。其遵循前药作用模式,呈动力学惰性且较少引起副作用;同时轴向配体的引进增强了药效,改变传统Pt（Ⅱ）药的入胞模式,促进摄取,提高生物利用度,有效克服耐药问题等;入胞后释放出配体与铂药母核,发挥高效协同抗癌功效,改善传统意义的联合给药缺陷。因此,本文选取了一系列对乳腺癌分型和肿瘤炎性微环境特征具有独特药理活性的分子,作为配体引入到Pt（Ⅳ）轴向位置上,旨在开发靶向型精准药物,有效克服乳腺癌临床治疗缺陷,减少化疗造成的毒副作用。目的:针对乳腺癌分型、肿瘤炎性微环境和铂药的临床缺陷,本文设计合成了一系列具有靶向作用的Pt（Ⅳ）前药分子,使其在乳腺癌细胞内发挥高效协同作用,并降低药物的系统毒性。方法:本研究选取具有（或修饰后具有）羧基、氨基活性基团的褪黑素、酮基布洛芬、依托度酸、卡洛芬、舒林酸等衍生物分别与羟基铂进行缩合获得Pt（Ⅳ）前药分子候选物,并通过核磁氢谱、碳谱、高分辨质谱、高效液相色谱等方法对所得化合物进行结构及理化性质表征。采用MTT、ICP-MS、流式细胞术、Western blot、Hoechst染色、免疫荧光、彗星、划痕侵袭等实验对药物的作用机制进行探索;建立荷瘤裸鼠模型,制作H&E染色切片对药物的抑瘤活性及体内毒性进行评估。结果:一、ER阳性乳腺癌在临床最为常见,ER通过与雌激素结合发挥生物学效应。褪黑素作为人体内源性产物与乳腺癌的发生密切相关,且对雌激素相关酶类和受体具有调节作用。基于此,本文首次设计合成4个褪黑素-Pt（Ⅳ）前药分子Melatplatin。其中化合物3对ER阳性MCF-7细胞具有突出的选择性且细胞毒性较顺铂提高近100倍,这与3的受体亲和力增强并有效抑制ER表达的结果相吻合。化合物3在胞内大量蓄积并还原释放出铂药母核与配体MT来发挥药物的协同作用,诱导严重的S期阻滞和DNA损伤,上调γH2AX和P53表达。在体内,化合物3造成肿瘤组织的严重坏死并缓解系统毒性。此外,MT的引入有效激活了机体免疫系统,促进淋巴细胞增殖,实现免疫化疗的可能。二、突破三阴乳腺癌的临床治疗缺陷,本文首次设计合成了酮基布洛芬-Pt（Ⅳ）分子Ketoplatin,其对MDA-MB-231（TNBC）细胞具有非常好的选择性和超强的细胞毒活性。该药物通过在胞内大量蓄积并还原释放出铂药母核和配体ketoprofen,一方面诱导严重的DNA损伤和S期阻滞,促进细胞凋亡;另一方面遏制COX-2表达,下调vimentin和N-cadherin,逆转EMT进程,有效抑制肿瘤细胞转移侵袭。此外,在荷瘤小鼠体内Ketoplatin发挥高效低毒的抗癌功效。三、炎性微环境是保护和维持肿瘤发展和复发转移的基础,环氧合酶-2（COX-2）作为促炎因子与肿瘤炎性微环境密切相关,且在多数肿瘤组织中高表达。基于此,本文对课题组开发的3个非甾体抗炎药-Pt（Ⅳ）分子进行了相关活性机制研究。其中Etoplatin在MCF-7细胞中抑制效果最佳,通过抑制COX-2改善肿瘤微环境的炎性情况,抑制vimentin和MMP-2,上调E-cadherin逆转EMT机制,降低肿瘤细胞的转移侵袭,并在荷瘤小鼠体内发挥高效低毒的抗癌效果。结论:本文针对不同乳腺癌分子分型及炎性微环境设计合成了一系列的Pt（Ⅳ）分子,改变了顺铂原始作用模式,在靶细胞内发挥了出色的细胞毒作用,有效纠正致癌基因表达,诱导严重的DNA损伤、周期阻滞和细胞凋亡,调节肿瘤炎性微环境,抑制癌细胞的侵袭转移,克服肿瘤耐药,激活机体免疫,并于荷瘤小鼠体内发挥高效低毒的抗癌作用。该结果将为后期实现Pt（Ⅳ）前药分子的临床应用提供重要的理论依据。
刘磊[5]（2019）在《非甾体抗炎药硒衍生物的合成及其在壳聚糖载药中的应用》文中认为非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）是一类不含有甾体结构的抗炎药,该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热等作用,在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、各种发热和疼痛症状的缓解。目前,NSAIDs是全球使用最多的药物种类之一。近年来对NSAIDs与肿瘤的关系颇受重视,流行病学研究、实验室指标和临床研究都强有力地证明,NSAIDs能干预肿瘤进展,对机体具有很好的保护作用。许多流行病学研究资料显示在一般人群中NSAIDs对来源于上皮组织的肿瘤具有一定的化学预防作用,代表性的研究是阿司匹林（ASA）及其它NSAIDs用于降低肿瘤发生率特别是肠道肿瘤的预防。同样具有抗肿瘤作用的硒（Se）它与人体多个代谢通路有关,与人类健康的密切关系已经得到了科学界的普遍认同。本研究根据合理药物分子设计原理,将两类小分子（NSAIDs和Se）有机结合,合成并表征了一系列含硒氰酸酯和二硒醚类的NSAIDs-Se衍生物,并测定了它们对人肿瘤细胞株SW480、HELA、A549和HEPG2的抗肿瘤活性。结果表明,大多数NSAIDs-Se衍生物在体外抗肿瘤实验中表现出优秀的肿瘤细胞抑制作用,同时也存在不溶于水,具有一定的毒性等缺陷。而壳聚糖载药是一种优良的药物载体,易于改性,能够妥善解决这些问题。作为一种新型的药物输送系统,它们在蛋白质药物、基因药物、抗肿瘤化学药物等药物的装载中的广泛应用引起了越来越多的关。本研究合成和表征了一系列以改性后的壳聚糖（O-羧甲基壳聚糖）为药物载体的含硒氰酸酯的NSAIDs-Se衍生物的纳米颗粒,发现所制备的纳米颗粒完全满足在肿瘤细胞里面积累的条件,粒径在100nm-200nm之间,并且紫外分光法测定其包封率在50%,载药率在20%左右,为后续研究打下基础。
刘改枝,许杜鹃,田效志,关延彬,贾永艳[6]（2019）在《布洛芬前药研究进展》文中提出布洛芬（IBU）是非甾体抗炎药中最常见和最具代表性的药物之一,临床应用非常广泛。布洛芬发生的临床常见不良反应是胃肠道反应,且半衰期短,给药量大,需频繁给药。布洛芬引起的胃肠刺激主要是游离羧基直接与胃肠道接触,因此,为了避免或减轻布洛芬的胃肠道不良反应,提高疗效和患者的顺应性,科研工作者对布洛芬前药进行了大量研究。本文参考大量文献,对近年来布洛芬前药的研究进行了综述。
胡伟伟[7]（2018）在《多靶点抗肿瘤四价铂前药研究》文中研究指明作为治疗肿瘤最有效的化疗药物之一,顺铂被广泛用于单一治疗或与其他细胞毒性药物以及放射等疗法联合使用治疗癌症。尽管在临床抗肿瘤治疗中取得了巨大的成功,严重的毒副作用和耐药性等缺点限制了二价铂药物的应用。四价铂配合物的物理化学性质与二价铂配合物存在显着的不同。四价铂配合物的轴向拥有两个额外的配体,为铂类药物的设计提供了独特的方法来改变药物的动力学和药效学性质。本文中,我们将非甾体抗炎药吲哚美辛、肿瘤靶向基团生物素、雌激素受体抑制剂他莫昔芬、组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAA以及香豆素类衍生物引入四价铂配合物的轴向位置,以期获得具有潜在应用前景的新型铂类抗肿瘤配合物。肿瘤的发生、发展、侵袭以及转移等部病理过程中始终伴随着慢性炎症。我们将非甾体抗炎药吲哚美辛引入四价铂配合物的轴向位置,得到了一系列具有抗炎功能的双靶点四价铂配合物。在此基础之上,我们将具有肿瘤细胞靶向功能的生物素引入四价铂,得到能够靶向肿瘤细胞的双靶点四价铂配合物II-11。研究显示,II-11在生物素过表达的肿瘤细胞中的积累量显着高于正常细胞,并且能够能够被抗坏血酸还原,释放出活性部分。II-11对所测试的肿瘤细胞株具有显着的靶向抑制作用,并且能够克服SGC7901/CDDP细胞的顺铂耐药性。此外,化合物II-11能够抑制环氧合酶（COX）,减少肿瘤相关的炎症,降低高侵袭性PC-3细胞的侵袭能力,以及扰乱毛细血管样小管结构的形成,发挥协同抑制肿瘤的作用。耐药性已经成为临床乳腺癌他莫昔芬治疗失败的主要原因。我们将对雌激素受体具有高度亲和能力的竞争性抑制剂他莫昔芬与铂类抗肿瘤配合物共价偶联,得到了一系列具有双靶点的四价铂配合物。基于他莫西芬的四价铂配合物不仅对雌激素受体阳性和阴性乳腺癌细胞具有显着的细胞毒性,而且能够逆转TamR-MCF-7细胞的他莫昔芬耐药性。对接实验和细胞摄取数据表明,典型化合物III-3保持了与雌激素受体的亲和能力,并且能够通过细胞膜表面雌激素受体介导的途径进入细胞,表现出细胞选择性。初步机制研究表明,该类配合物能够通过激活线粒体相关的细胞凋亡途径,从而诱导肿瘤细胞凋亡。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）通过催化组蛋白末端赖氨酸残基的去乙酰化从而调节基因的复制、转录等过程,在大多数肿瘤细胞中HDACs的表达上调。我们将HDACs抑制剂SAA引入四价铂,设计合成了一系列能够作用于DNA、HDACs和PARP-1的四价铂配合物。该类四价铂配合物对多种肿瘤细胞具有显着的抑制活性,其中代表性的四价铂配合物SAA1在SGC7901/CDDP细胞中的积累量明显高于顺铂,并且能够克服SGC7901/CDDP细胞的顺铂耐药性。初步的作用机制研究表明,SAA1能够将SGC7901/CDDP细胞周期阻滞在G2/M期,抑制HDACs和PARP-1的活性,并且诱导抑癌蛋白P53表达上调,最终导致细胞凋亡。我们将具有荧光特性的7-羟基香豆素衍生物引入四价铂,合成了具诊断治疗功能的抗肿瘤四价铂前药V-30。研究发现,相较于顺铂,引入7-羟基香豆素衍生物的四价铂配合物V-30的抗肿瘤活性得到显着提高,并且降低对正常细胞HUVEC的毒活性,表现出细胞选择性。此外,肿瘤细胞对V-30的摄取量高于顺铂,V-30进入HCT-116细胞后能够呈现荧光现象。研究表明V-30诱导HCT-116细胞凋亡的机制不同于顺铂,能够将细胞周期阻滞在G0/G1期;V-30能够经由线粒体路径和Ras/Raf/MEK/ERK信号通路共同诱导HCT-116细胞凋亡。体内抗肿瘤实验显示,相较于顺铂和奥沙利铂,V-30并未表现出明显的抗肿瘤优势,不过毒性更低。
王冬博[8]（2017）在《基于环氧合酶抑制剂的铂（Ⅳ）前药分子的设计、合成与抗肿瘤活性研究》文中指出自从顺铂在全球范围内批准进入临床应用以来,广泛应用于多种癌症的一线治疗,被誉为“抗癌药里的青霉素”。顺铂的成功上市,极大推动了二价铂类抗肿瘤药物的快速发展。尽管如此,二价铂类药物引起的肿瘤耐药及不良反应严重限制了铂类药物的临床应用。最新研究发现四价铂化合物可以通过前药的方式显着克服二价铂的治疗弊端:四价铂配合物呈八面体构型,具有取代惰性,使其具有良好的稳定性,减少与体内亲核物质的反应,能够相对完整的到达癌细胞内,减少进入肿瘤细胞前的失活,克服二价铂药的靶前耐药;四价铂前药可在细胞内还原物质的作用下被还原为二价铂药,同时释放被引入的活性基团发挥抗癌作用。更重要的是,四价铂配合物易于进行化学修饰,其轴向位置可引入改善药物活性和代谢的（如提高脂溶性、发挥多靶点作用等）生物活性基团,提高其抗癌活性。环氧合酶参与肿瘤的发生、发展及转移,抑制环氧合酶可提高其他一些抗肿瘤药物的抗肿瘤活性。本研究将环氧合酶抑制剂与四价铂进行化学结合,期望获得高效低毒的新型四价铂抗肿瘤前药。目的:针对以顺铂为代表的经典二价铂类抗肿瘤药物的毒性和耐药性问题,将极具开发潜质的环氧合酶抑制剂引入四价铂药的设计中,开发合成新型四价铂前药,考察其抗肿瘤活性和分子作用机制,分析构效关系,以期解决现有二价铂类药物的治疗弊端。方法:运用简单的酯化反应把含有羧基的活性基团键合到“顺铂”（顺铂的氧化物）上,生成全新的四价铂前药。首先通过双氧水把顺铂氧化成四价羟基铂的形式,再加入缩合剂TBTU（O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯）使带有羧基基团的环氧合酶抑制剂和带有羟基的四价羟基铂发生缩合,获得一系列新型的环氧合酶四价铂化合物。运用红外光谱法、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱及高效液相表征化合物结构,运用高效液相研究化合物与体内还原性物质抗坏血酸和谷胱甘肽的作用,借助MTT实验、ICP-MS、流式细胞术、彗星实验、荧光染色、Western蛋白免疫印迹、划痕实验等手段研究分析环氧合酶铂化合物的抗肿瘤作用和分子机制。结果:成功合成得到四种新型基于环氧合酶抑制剂的四价铂前药化合物,包括双取代依托度酸铂配合物、双取代卡洛芬铂配合物、双取代舒林酸铂配合物,并借助多种手段表征了化合物的理化性质,高效液相测试纯度均大于95%。MTT试验表明这些新型四价铂前药对肿瘤细胞具有很好的抑制作用并诱导细胞凋亡,效果要优于顺铂,也优于顺铂与环氧合酶抑制剂的联合给药形式。ICP-MS实验结果表明肿瘤细胞对新型环氧合酶化铂合物的摄取量远远大于顺铂,大幅提高了细胞对铂药的吸收。彗星实验、流式细胞术、荧光染色等实验结果表明环氧合酶铂化合物可通过损伤肿瘤细胞DNA引起细胞周期阻滞进行DNA修复,DNA修复失败诱导肿瘤细胞凋亡,发挥抗肿瘤作用。Western蛋白免疫印迹实验结果表明环氧合酶铂化合物诱导肿瘤细胞与上调Bax和下调Bcl-2、MDM2蛋白的表达密切相关。划痕实验结果表明环氧合酶铂化合物可显着抑制肿瘤细胞的侵袭。结论:本研究成功设计并合成了多个新型环氧合酶铂（Ⅳ）前体药物（双取代依托度酸铂化合物、双取代卡洛芬铂化合物、双取代舒林酸铂化合物）,通过在顺铂氧化物的轴向位置引入亲脂性的环氧合酶抑制剂,改变原铂药的药代动力学,并发挥环氧合酶和DNA的双靶点作用。实验结果表明环氧合酶铂（Ⅳ）前药可在抗坏血酸的作用下释放原药环氧合酶抑制剂和顺铂,而环氧合酶抑制剂通过抑制环氧合酶的活性,调节其下游基因Bax、Bcl-2、MDM2等,与顺铂发挥协同抗肿瘤作用,提高疗效。环氧合酶抑制剂依托度酸、卡洛芬、舒林酸及顺铂皆是FDA批准进入临床使用的上市药物,作用机制较明确,安全性较高,并且两类药物的前药制备方法简单有效,易于工业化生产,应用前景广阔。
胡丁旺[9]（2017）在《类丹皮酚的结构修饰与在模拟体液中的稳定性和抗炎活性研究》文中研究表明研究目的:拼合原理（combination principles）主要是指将2种或2种以上具有生物活性的药物结构分子以共价键的形式连接在一起,合成的化合物进入体内经降解作用释放出原药,药物通过拼合可以产生更强的药理活性作用,或降低药物本身的毒副作用,或改善药物代谢动力学性质。非甾体抗炎药（NSAIDs）在临床上的使用非常广泛,但长期大量使用易导致许多不良反应,特别是药物的胃肠道副作用。丹皮酚及其类似物与NSAIDs均具有抗炎活性,本课题曾将丹皮酚及其类似物与萘普生进行拼合,得到的化合物抗炎活性大大增强,但在体内容易被水解。为了得到抗炎活性强且半衰期较长的化合物,本实验拟将丹皮酚或其类似物通过1,4-二溴丁烷作为连接臂,再与NSAIDs结合,以期实现活性叠加且稳定性增强的目的。研究方法:丹皮酚、2-羟基-5-甲氧基-苯乙酮、3-羟基苯乙酮、2-羟基苯乙酮和2,4-二羟基苯乙酮先与1,4-二溴丁烷合成缩合物,再与萘普生、酮洛芬和洛索洛芬合成15个目标化合物,经过IR、1H-NMR和MS对所得到的目标化合物进行结构表征。建立了HPLC的含量测定的方法,在温度为37℃,pH分别为1.2,5.0和7.4的3种不同缓冲溶液条件下考察目标化合物在模拟体液中的稳定性。利用二甲苯致小鼠耳肿胀试验的模型以及炎症组织中PGE2含量的测定初步观察抗炎活性效果,并在解剖电子显微镜下观察小鼠胃粘膜损伤程度,考察药物的副作用情况。研究结果:通过红外光谱（IR）、1H-NMR和质谱（MS）等确认了目标化合物的化学结构和分子量。目标化合物在模拟体液中的稳定性考察显示,在不同pH缓冲液的稳定性不同,在pH1.2和pH5.0条件下较为稳定,其中pH5.0的稳定性更好,而在pH7.4条件下稳定性相对较差。抗炎活性研究表明:15个目标化合物能够显着抑制由二甲苯所导致的肿胀的炎症反应以及使炎症组织中的PGE2的含量降低。通过解剖显微镜观察,与阳性对照组比较,15个目标化合物的胃粘膜损伤均出现不同程度的降低。结论:合成所得的化合物与所设计的目标化合物的结构相符合;化合物在模拟胃液、肠液中稳定性好,不易分解,能够在酸性和碱性条件下保持稳定;目标化合物有明显的抗炎活性,与对照组相比,具有统计学意义（P<0.01）,目标化合物也使炎症组织中的PGE2的含量降低,抗炎机制极有可能与炎症组织中PGE2的含量有关;胃肠道刺激实验说明所合成的目标化合物均能使小鼠胃肠道的副作用降低。
崔庆[10]（2015）在《紫草素二甲基二肟衍生物DMAKO-20的水溶性前药的设计合成及其抗肿瘤活性研究》文中研究指明肿瘤是危害人类健康的严重疾病,从天然药物中寻找抗肿瘤活性成份是目前研究中的热点。紫草素和阿卡宁作为中药紫草中具有抗肿瘤活性的天然产物,其分子中的萘茜母核结构具有产生活性氧及烷基化的能力。由于活性氧及烷基化缺乏选择性,因此这两个化合物具有广泛的细胞毒作用,至今未成为临床中的抗癌候选药物。在前期研究中,我们对紫草素的萘茜母核进行了修饰,通过体内及体外的模型筛选到了具有强抑制瘤活性的阿卡宁肟衍生物DMAKO-20。该化合物的萘茜母核被肟基团掩蔽,产生活性氧及烷基化的作用消失,但在体内及体外仍表现出良好的抑制增殖作用及选择性。该化合物的抗肿瘤作用机制目前尚不明确,其较差的水溶性也限制了该化合物的进一步开发。本研究在总结紫草素肟衍生物合成方法的基础上,优化了DMAKO-20的合成路线,以1,5-二羟基萘为起始原料,经11步反应合成了目标化合物,总收率为10.6%。优化后的路线采用紫草素酮不对称氢化的方法制备关键中间体（S）-2-（1-异戊氧基-4-甲基-3-戊烯基）-1,4,5,8-四甲氧基萘,解决了已报道的拆分方法中R构型产物无法应用的问题。同时,路线采用了通过还原甲基化后再氧化的方法将2位醌转化为6位醌,提高了反应的总收率。方法简便,易于工业化。关于DMAKO-20作用机制的前期研究表明,使用CYP1B1酶的选择性抑制剂α-萘黄酮会在细胞水平降低DMAKO-20的抗肿瘤活性。本研究通过DMAKO-20的分子对接实验及酶对DMAKO-20的体外代谢研究,探讨了DMAKO-20经CYP1B1代谢活化的机制,提出了该化合物可能的代谢途径。为解决DMAKO-20水溶性差的问题,我们依据前药原理,设计并合成了DMAKO-20的水溶性前药,进行了前药在体外及实验动物体内的抗肿瘤活性研究。结果表明,DMAKO-20的葡萄糖苷及烟酸酯水溶性好,在体内实验中显示了与原药相似抑制瘤活性,有进一步开发的前景。综上,本论文通过DMAKO-20的合成工艺优化、作用机制初步研究及前药修饰,找到了水溶性好、抑制瘤活性强的前药,为后续的研究奠定了基础。
二、前药原理在非甾体抗炎药中的应用（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、前药原理在非甾体抗炎药中的应用（论文提纲范文）
（1）针对肿瘤微环境氧化还原异质性构筑刺激响应超分子纳米前药诊疗体系（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 前言 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 荧光探针在肿瘤诊断中的应用 |
| 1.3 常见纳米载体类型 |
| 1.3.1 胶束 |
| 1.3.2 脂质体 |
| 1.3.2.1 固体脂质体纳米粒子 |
| 1.3.2.2 纳米结构的脂质体载体 |
| 1.3.3 聚合物纳米粒子 |
| 1.3.4 树枝状聚合物 |
| 1.3.5 无机纳米载体 |
| 1.3.5.1 量子点 |
| 1.3.5.2 金纳米粒子 |
| 1.3.5.3 碳纳米管 |
| 1.3.5.4 氧化铁磁性纳米粒子 |
| 1.4 刺激响应型纳米前药 |
| 1.4.1 ROS响应 |
| 1.4.2 GSH响应 |
| 1.4.3 酶响应 |
| 1.4.4 pH响应 |
| 1.4.5 光响应 |
| 1.4.6 温度响应 |
| 1.5 本章总结 |
| 第二章 氧化还原刺激响应型超分子纳米前药的制备 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 目标分子的合成及结构 |
| 2.3 Pluronic F-127物理包裹RhB-SS-CPT的制备 |
| 第三章 氧化还原刺激响应型纳米前药的性能表征 |
| 3.1 氧化还原刺激响应型纳米前药的光谱性质 |
| 3.1.1 氧化还原刺激响应型纳米前药在水溶液中的紫外光谱性质 |
| 3.1.2 氧化还原刺激响应型纳米前药在水和有机溶剂中的荧光光谱性质 |
| 3.1.3 氧化还原刺激响应型纳米前药在不同有机溶剂中的紫外光谱性质 |
| 3.2 氧化还原刺激响应型纳米前药与GSH和H_2O_2的响应性 |
| 3.2.1 氧化还原刺激响应型纳米前药与GSH和H_2O_2响应后的荧光变化 |
| 3.2.2 氧化还原刺激响应型纳米前药经GSH响应后的机理验证 |
| 3.2.3 氧化还原刺激响应型纳米前药经H_2O_2响应后的机理验证 |
| 3.3 药物释放实验 |
| 3.4 氧化还原刺激响应型纳米前药体外细胞摄取实验 |
| 3.5 氧化还原刺激响应型纳米前药体外细胞毒性实验 |
| 3.5.1 游离的CPT对HeLa细胞的体外细胞毒性实验 |
| 3.5.2 RhB-SS-CPT对HeLa细胞的体外细胞毒性实验 |
| 3.5.3 游离的CPT对L929细胞的体外细胞毒性实验 |
| 3.5.4 RhB-SS-CPT对L929细胞的体外细胞毒性实验 |
| 3.6 氧化还原刺激响应型纳米前药小鼠体内实验 |
| 3.6.1 氧化还原刺激响应型纳米前药小鼠体内荧光成像 |
| 3.6.2 氧化还原刺激响应型纳米前药体内治疗实验 |
| 3.6.3 氧化还原刺激响应型纳米前药体内药代动力学研究 |
| 3.7 本章小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
（2）新型昔康类非甾体化合物XK01体外抗炎活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 1 前言 |
| 2 实验材料 |
| 2.1 实验细胞与药物 |
| 2.2 主要实验仪器 |
| 2.3 主要实验耗材 |
| 2.4 主要试剂及试剂盒 |
| 2.4.1 试剂信息 |
| 2.4.2 引物序列 |
| 2.4.3 主要试剂配制 |
| 3 实验方法 |
| 3.1 细胞培养与处理 |
| 3.2 MTT(噻唑蓝)法检测细胞活力 |
| 3.3 Griess法检测细胞上清液中NO含量 |
| 3.4 细胞内活性氧ROS的测定 |
| 3.5 ELISA试剂盒检测巨噬细胞内炎症因子含量 |
| 3.6 RT-PCR检测巨噬细胞炎症因子、环氧合酶的转录水平 |
| 3.7 蛋白质印记(WB)技术检测药物对蛋白表达含量的影响 |
| 3.8 细胞免疫荧光染色技术检测巨噬细胞蛋白的分布表达 |
| 3.9 统计学处理分析 |
| 4 实验结果 |
| 4.1 XK01与Melo对RAW 264.7巨噬细胞的细胞活力的影响 |
| 4.2 LPS诱导巨噬细胞构建炎症模型 |
| 4.3 XK01对LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞炎症介质及炎症因子的影响 |
| 4.3.1 XK01对LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞中NO的影响 |
| 4.3.2 XK01对LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞的ROS的影响 |
| 4.3.3 XK01对LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞内炎症因子的影响 |
| 4.4 XK01对LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞环氧合酶的影响 |
| 4.5 XK01对LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞NF-κB信号通路的影响 |
| 4.5.1 细胞NF-κB通路蛋白p-p65、p-IκBα的表达 |
| 4.5.2 细胞NF-κB通路蛋白p65入核表达 |
| 4.6 XK01对LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞MAPK通路蛋白的影响 |
| 5 讨论 |
| 6 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录1 英文缩写词检索 |
| 附录2 新化合物XK01的信息补充 |
| 附录3 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表的论文 |
| 致谢 |
（3）萘酰亚胺类染料对癌症的荧光识别和抑制（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 主要符号表 |
| 1 绪论 |
| 1.1 癌症的诊断与治疗 |
| 1.1.1 癌症的诊断 |
| 1.1.2 癌症的治疗 |
| 1.2 癌症的荧光识别 |
| 1.2.1 荧光识别的机理 |
| 1.2.2 识别癌症的荧光染料 |
| 1.3 癌细胞的增殖与抑制 |
| 1.3.1 Wnt/β-catenin通路与细胞增殖 |
| 1.3.2 炎症反应途径与癌症 |
| 1.4 萘酰亚胺类分子的生物应用现状 |
| 1.4.1 萘酰亚胺类分子在蛋白检测中的应用 |
| 1.4.2 萘酰亚胺类分子在癌症抑制中的应用 |
| 1.5 论文选题依据及设计思想 |
| 2 靶向线粒体硝基还原酶的萘酰亚胺荧光染料设计合成及细胞成像应用性能 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 染料分子NP-Mito-NTR的设计与合成 |
| 2.2.1 染料分子NP-Mito-NTR的设计思路 |
| 2.2.2 染料分子NP-Mito-NTR的合成 |
| 2.3 实验部分 |
| 2.3.1 仪器和试剂 |
| 2.3.2 中间体和染料分子NP-Mito-NTR的合成 |
| 2.3.3 染料分子NP-Mito-NTR的吸收光谱以及对硝基还原酶响应的测定 |
| 2.3.4 染料分子NP-Mito-NTR对硝基还原酶的荧光滴定实验 |
| 2.3.5 染料分子NP-Mito-NTR对硝基还原酶选择性实验 |
| 2.3.6 染料分子NP-Mito-NTR对硝基还原酶的响应时间测定 |
| 2.3.7 染料分子NP-Mito-NTR的水溶性和pH稳定性检测 |
| 2.3.8 染料分子NP-Mito-NTR的细胞毒性实验 |
| 2.3.9 染料分子NP-Mito-NTR的细胞内共定位成像 |
| 2.3.10 染料分子NP-Mito-NTR在细胞内识别硝基还原酶的单双光子成像 |
| 2.3.11 染料分子NP-Mito-NTR对癌症组织的响应 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 染料分子NP-Mito-NTR对硝基还原酶(NTR)响应前后的吸收光谱和发射光谱 |
| 2.4.2 染料分子NP-Mito-NTR对硝基还原酶(NTR)的荧光滴定 |
| 2.4.3 染料分子NP-Mito-NTR的选择性 |
| 2.4.4 染料分子NP-Mito-NTR对硝基还原酶的响应时间 |
| 2.4.5 染料分子NP-Mito-NTR的水溶性和pH稳定性 |
| 2.4.6 染料分子NP-Mito-NTR的细胞毒性 |
| 2.4.7 染料分子NP-Mito-NTR的细胞内定位成像 |
| 2.4.8 染料分子NP-Mito-NTR在细胞内识别硝基还原酶的单双光子成像 |
| 2.4.9 染料分子NP-Mito-NTR对癌症组织的响应 |
| 2.4.10 染料分子NP-Mito-NTR对硝基还原酶的识别机理 |
| 2.5 本章小结 |
| 3 靶向经典Wnt/β-catenin通路的染料分子对癌症的识别和抑制 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 染料分子的设计和合成 |
| 3.2.1 染料分子SLN的设计 |
| 3.2.2 染料分子SLN的合成 |
| 3.3 实验部分 |
| 3.3.1 仪器和试剂 |
| 3.3.2 中间体和染料分子SLN的合成 |
| 3.3.3 染料分子SLN的吸收光谱和荧光光谱的测定 |
| 3.3.4 染料分子SLN稳定性测定 |
| 3.3.5 染料分子SLN与Dvl蛋白DPZ结构域的分子对接实验 |
| 3.3.6 染料分子SLN在不同种类细胞中的选择性成像 |
| 3.3.7 染料分子SLN在共培养细胞内的成像 |
| 3.3.8 染料分子SLN的细胞内竞争性实验 |
| 3.3.9 染料分子SLN的Western blotting免疫印迹分析实验 |
| 3.3.10 染料分子SLN的组织染色实验 |
| 3.3.11 染料分子SLN的MTT实验 |
| 3.3.12 染料分子SLN的抑制活体肿瘤实验 |
| 3.3.13 染料分子SLN处理过的小鼠的病理切片实验 |
| 3.3.14 染料分子SLN给药后血常规检测 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 染料分子SLN在不同溶剂中的紫外吸收以及荧光发射光谱 |
| 3.4.2 染料分子SLN的水溶性 |
| 3.4.3 染料分子SLN的酸碱稳定性 |
| 3.4.4 染料分子SLN的光稳定性 |
| 3.4.5 染料分子SLN的分子对接计算 |
| 3.4.6 染料分子SLN对正常细胞与癌细胞选择性 |
| 3.4.7 染料分子SLN的癌细胞识别机理的探究 |
| 3.4.8 染料分子SLN的组织成像 |
| 3.4.9 染料分子SLN抑制肿瘤增殖 |
| 3.4.10 染料分子SLN在模拟荧光手术中的应用 |
| 3.5 本章小结 |
| 4 靶向环氧化酶-2染料的设计合成及对癌症的识别和抑制 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 染料分子IBLN的设计与合成 |
| 4.2.1 染料分子IBLN的设计 |
| 4.2.2 染料分子IBLN的合成 |
| 4.3 实验部分 |
| 4.3.1 仪器和试剂 |
| 4.3.2 中间体和染料分子IBLN的合成 |
| 4.3.3 染料分子IBLN的吸收光谱和荧光光谱的测定 |
| 4.3.4 染料分子IBLN的稳定性测定 |
| 4.3.5 染料分子IBLN进入细胞时间的测定 |
| 4.3.6 染料分子IBLN在不同细胞中的选择性成像 |
| 4.3.7 c-Myc与Cyclin D1蛋白的免疫荧光成像实验 |
| 4.3.8 染料分子IBLN的细胞内竞争性实验 |
| 4.3.9 染料分子IBLN的组织染色实验 |
| 4.3.10 染料分子IBLN的MTT实验 |
| 4.3.11 中间体2的细胞消化实验 |
| 4.3.12 染料分子IBLN的活体抑制肿瘤实验 |
| 4.3.13 染料分子IBLN处理过的小鼠的病理切片实验 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 染料分子IBLN在不同溶剂中的紫外吸收以及荧光发射光谱 |
| 4.4.2 染料分子IBLN的水溶性 |
| 4.4.3 染料分子IBLN的酸碱稳定性 |
| 4.4.4 染料分子IBLN的光稳定性 |
| 4.4.5 染料分子IBLN进入细胞时间 |
| 4.4.6 染料分子IBLN对正常细胞与癌细胞选择性 |
| 4.4.7 染料分子IBLN的癌细胞识别位点验证 |
| 4.4.8 染料分子IBLN的组织成像 |
| 4.4.9 染料分子IBLN抑制肿瘤增殖 |
| 4.5 本章小结 |
| 5 结论与展望 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 创新点 |
| 5.3 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 化合物的高分辨质谱和核磁谱图 |
| 攻读博士学位期间科研成果 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（4）基于乳腺癌分型和炎性微环境设计的Pt（Ⅳ）前药分子的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、基于雌激素受体阳性乳腺癌的褪黑素类Pt(Ⅳ)前药分子Melatplatin的设计合成及其体内外活性机制研究 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 实验原料、试剂及仪器 |
| 1.1.2 实验原理、方法 |
| 1.2 结果与讨论 |
| 1.2.1 HPLC检测系列Melatplatin化合物纯度 |
| 1.2.2 Melatplatin化合物对ER阳性细胞的选择性杀伤作用 |
| 1.2.3 Melatplatin化合物3 有效抑制ER阳性肿瘤细胞中ER?表达 |
| 1.2.4 Melatplatin化合物3与MT受体具有更高的亲和力 |
| 1.2.5 Melatplatin化合物3在MCF-7 细胞中大量蓄积 |
| 1.2.6 Melatplatin化合物的还原性能 |
| 1.2.7 Melatplatin化合物3 导致严重的DNA损伤和细胞周期阻滞 |
| 1.2.8 Melatplatin化合物3 诱导大量肿瘤细胞凋亡 |
| 1.2.9 Melatplatin化合物3 在体内发挥高效低毒的抗癌功效 |
| 1.2.10 Melatplatin化合物3 激活机体脾脏组织的免疫反应 |
| 1.3 小结 |
| 二、基于三阴乳腺癌的酮基布洛芬类Pt(Ⅳ)前药分子Ketoplatin的设计合成及其体内外活性机制研究 |
| 2.1 对象和方法 |
| 2.1.1 实验原料、试剂及仪器 |
| 2.1.2 实验原理、方法 |
| 2.2 结果与讨论 |
| 2.2.1 Ketoplatin 的在胞内释放 ketoprofen 和 cisplatin |
| 2.2.2 Ketoplatin在 MDA-MB-231 细胞展现优异的细胞毒性与协同作用 |
| 2.2.3 Ketoplatin在 MDA-MB-231 细胞内大量蓄积并形成Pt-DNA加合物 |
| 2.2.4 Ketoplatin有效抑制MDA-MB-231 细胞的侵袭转移能力 |
| 2.2.5 Ketoplatin引起严重的DNA损伤 |
| 2.2.6 Ketoplatin导致MDA-MB-231 细胞严重的S期阻滞 |
| 2.2.7 Ketoplatin诱导MDA-MB-231 细胞的大量凋亡 |
| 2.2.8 Ketoplatin在荷瘤小鼠体内发挥高效低毒的抗癌作用 |
| 2.3 小结 |
| 三、具有调节肿瘤炎性微环境的非甾体抗炎药类Pt(Ⅳ)前药分子NSAID-Pt(Ⅳ)的体内外活性机制研究 |
| 3.1 对象和方法 |
| 3.1.1 实验原料、试剂及仪器 |
| 3.1.2 实验原理、方法 |
| 3.2 结果与讨论 |
| 3.2.1 NSAID-Pt(Ⅳ)在肿瘤细胞中发挥优异的细胞毒性与协同作用 |
| 3.2.2 NSAID-Pt(Ⅳ)有效抑制MCF-7 细胞的侵袭转移能力 |
| 3.2.3 Etoplatin抑制COX-2、vimentin、MMP-2,上调E-cadherin表达 |
| 3.2.4 Etoplatin在荷瘤小鼠体内发挥高效低毒的抗癌作用 |
| 3.3 小结 |
| 全文结论 |
| 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 铂(Pt):抗癌药中的传奇 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（5）非甾体抗炎药硒衍生物的合成及其在壳聚糖载药中的应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 1 绪论 |
| 1.1 非甾体抗炎药（NSAIDs） |
| 1.1.1 非甾体抗炎药（NSAIDs）的作用机制 |
| 1.1.2 非甾体抗炎药（NSAIDs）的肿瘤预防作用 |
| 1.1.3 非甾体抗炎药（NSAIDs）的副作用 |
| 1.1.4 非甾体抗炎药（NSAIDs）的研究进展 |
| 1.2 有机硒化合物 |
| 1.2.1 硒的抗肿瘤作用 |
| 1.2.2 硒的抗肿瘤作用机理 |
| 1.2.3 有机硒化合物 |
| 1.3 壳聚糖 |
| 1.3.1 羧甲基壳聚糖（CMCS）的衍生物 |
| 1.3.2 壳聚糖及其衍生物的生物特性 |
| 1.3.3 壳聚糖及其衍生物的应用 |
| 1.4 本论文的研究内容 |
| 2 非甾体抗炎硒氰酸酯衍生物的合成 |
| 2.1 实验试剂和仪器 |
| 2.1.1 试剂 |
| 2.1.2 仪器 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 2-硒氰基乙胺/3-硒氰基丙胺氢溴酸盐的合成 |
| 2.2.2 含硒氰酸酯的NSAIDs-Se衍生物 |
| 2.2.3 样品检测 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 H~1-NMR和C~(13)-NMR图谱和质谱结果 |
| 2.3.2 H~1-NMR和C~(13)-NMR图谱 |
| 2.3.3 ESI-MS图谱 |
| 3 非甾体抗炎药二硒醚衍生物的合成 |
| 3.1 实验试剂和仪器 |
| 3.1.1 试剂 |
| 3.1.2 仪器 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 实验方法 |
| 3.2.2 样品检测 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 4 非甾体抗炎药硒衍生物体外抗肿瘤活性研究 |
| 4.1 实验试剂和仪器 |
| 4.2 MTT法测定细胞毒性作用 |
| 4.3 硒氰酸酯衍生物体外抗肿瘤活性评价 |
| 4.4 二硒醚类衍生物体外抗肿瘤活性评价 |
| 5 非甾体抗炎药有机硒衍生物（NSAIDs-Se）的壳聚糖纳米粒的合成 |
| 5.1 实验试剂和仪器 |
| 5.1.1 试剂 |
| 5.1.2 仪器 |
| 5.2 实验部分 |
| 5.2.1 O-羧甲基壳聚糖的合成 |
| 5.2.2 红外光谱分析 |
| 5.2.3 元素分析 |
| 5.2.4 纳米粒的制备 |
| 5.2.5 纳米粒的形态检测 |
| 5.2.6 纳米粒的包封率和载药量的测定 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 壳聚糖的元素分析和取代度 |
| 5.3.2 壳聚糖的红外光谱分析 |
| 5.3.3 纳米粒的形态观察 |
| 5.3.4 载药量和包封率的测定 |
| 6 研究结论与展望 |
| 6.1 结论 |
| 6.2 展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 攻读学位期间发表的论文及科研成果 |
（6）布洛芬前药研究进展（论文提纲范文）
| 1 布洛芬高分子载体前药 |
| 2 布洛芬小分子前药 |
（7）多靶点抗肿瘤四价铂前药研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 主要缩略词注释表 |
| 第一章 铂类抗肿瘤药物研究进展 |
| 1.1 顺铂类抗肿瘤药物 |
| 1.1.1 简介 |
| 1.1.2 顺铂类药物的抗肿瘤作用机制 |
| 1.1.3 顺铂类药物的缺陷 |
| 1.2 四价铂抗肿瘤配合物研究进展 |
| 1.2.1 四价铂抗肿瘤配合物简介 |
| 1.2.2 四价铂抗肿瘤配合物的作用机制 |
| 1.2.3 四价铂抗肿瘤配合物的研究现状 |
| 1.3 本文设计思想 |
| 1.3.1 抗炎类药物和生物素偶联四价铂配合物的靶向协同抗肿瘤作用研究 |
| 1.3.2 雌激素受体抑制剂偶联四价铂配合物的靶向协同抗肿瘤作用研究 |
| 1.3.3 组蛋白去乙酰化酶抑制剂偶联四价铂配合物的协同抗肿瘤作用研究 |
| 1.3.4 香豆素类衍生物偶联四价铂配合物的协同抗肿瘤作用研究 |
| 参考文献 |
| 第二章 吲哚美辛和生物素偶联四价铂配合物的合成、抗肿瘤活性及其作用机制研究 |
| 2.1 肿瘤与炎症 |
| 2.2 非甾体抗炎药 |
| 2.3 吲哚美辛和生物素偶联四价铂配合物的设计 |
| 2.4 化合物的合成与表征 |
| 2.4.1 四价铂中间体的合成 |
| 2.4.2 目标四价铂配合物的合成与表征 |
| 2.4.3 化合物II-6的晶体结构 |
| 2.4.4 结果与讨论 |
| 2.5 目标四价铂配合物的化学性质及生物学活性研究 |
| 2.5.1 四价铂配合物的稳定性和还原性 |
| 2.5.2 四价铂配合物的体外细胞毒实验 |
| 2.5.3 细胞凋亡实验 |
| 2.5.4 细胞周期实验 |
| 2.5.5 线粒体损伤实验 |
| 2.5.6 蛋白印迹(Western blot)实验 |
| 2.5.7 细胞对四价铂配合物的摄取 |
| 2.5.8 环氧化酶(COX)抑制实验 |
| 2.5.9 Transwell细胞侵袭实验 |
| 2.5.10 小管形成实验 |
| 2.6 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第三章 他莫昔芬偶联四价铂配合物的合成、抗肿瘤活性及其作用机制研究 |
| 3.1 乳腺癌与雌激素受体 |
| 3.2 他莫昔芬偶联四价铂配合物的设计 |
| 3.3 化合物的合成与表征 |
| 3.3.1 四价铂中间体的合成 |
| 3.3.2 目标四价铂配合物的合成与表征 |
| 3.3.3 结果与讨论 |
| 3.4 目标四价铂配合物的化学性质及生物学活性研究 |
| 3.4.1 四价铂配合物的稳定性和还原性 |
| 3.4.2 雌激素受体结合实验 |
| 3.4.3 分子对接 |
| 3.4.4 四价铂配合物的体外细胞毒实验 |
| 3.4.5 细胞凋亡实验 |
| 3.4.6 细胞周期实验 |
| 3.4.7 线粒体损伤实验 |
| 3.4.8 蛋白印迹(Western blot)实验 |
| 3.4.9 细胞对四价铂配合物的摄取 |
| 3.5 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第四章 组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAA偶联四价铂配合物的合成、抗肿瘤活性及其作用机制研究 |
| 4.1 组蛋白去乙酰化酶 |
| 4.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 |
| 4.3 HDACs与PARP-1双功能抑制剂偶联四价铂配合物的设计 |
| 4.4 化合物的合成与表征 |
| 4.4.1 目标四价铂配合物的合成与表征 |
| 4.4.2 结果与讨论 |
| 4.5 四价铂配合物的化学性质及生物学活性研究 |
| 4.5.1 四价铂配合物的稳定性和还原性 |
| 4.5.2 四价铂配合物的体外细胞毒实验 |
| 4.5.3 细胞对四价铂配合物的摄取 |
| 4.5.4 HDACs抑制实验 |
| 4.5.5 PARP-1抑制实验 |
| 4.5.6 细胞凋亡实验 |
| 4.5.7 细胞周期实验 |
| 4.5.8 蛋白印迹(Western blot)实验 |
| 4.6 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第五章 香豆素类衍生物偶联四价铂配合物的合成、抗肿瘤活性及作用机制研究 |
| 5.1 香豆素类化合物的简介 |
| 5.1.1 抗肿瘤活性 |
| 5.1.2 抗HIV活性 |
| 5.1.3 抗氧化活性 |
| 5.1.4 抗凝血活性 |
| 5.1.5 荧光特性 |
| 5.2 7-羟基香豆素偶联四价铂配合物的设计 |
| 5.3 化合物的合成与表征 |
| 5.3.1 目标四价铂配合物的合成与表征 |
| 5.3.2 结果和讨论 |
| 5.4 目标四价铂配合物的化学性质及生物学活性研究 |
| 5.4.1 四价铂配合物的还原 |
| 5.4.2 四价铂配合物的体外细胞毒实验 |
| 5.4.3 细胞对四价铂配合物的摄取 |
| 5.4.4 细胞凋亡实验 |
| 5.4.5 细胞周期实验 |
| 5.4.6 蛋白印迹(Western blot)实验 |
| 5.4.7 细胞成像实验 |
| 5.4.8 体内抗肿瘤活性研究 |
| 5.5 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第六章 全文总结 |
| 攻读博士学位期间发表论文题录 |
| 致谢 |
| 附录一 实验试剂与仪器 |
| 附录二 目标化合物谱图 |
（8）基于环氧合酶抑制剂的铂（Ⅳ）前药分子的设计、合成与抗肿瘤活性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、环氧合酶铂(Ⅳ)前药分子的合成 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 实验原料、试剂及仪器 |
| 1.1.2 合成方法的研究 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 Car-Pt-Car的合成 |
| 1.2.2 Eto-Pt-Eto的合成 |
| 1.2.3 Sul-Pt-Sul的合成 |
| 1.3 讨论与小结 |
| 二、环氧合酶铂(Ⅳ)前药分子的抗肿瘤活性研究 |
| 2.1 对象及方法 |
| 2.1.1 实验原料及试剂 |
| 2.1.2 实验仪器 |
| 2.1.3 实验原理和方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 MTT比色法测定前药对细胞生长增殖的抑制作用 |
| 2.2.2 MolinsPiration预测化合物的脂水分配系数Log P值 |
| 2.2.3 ICP-MS测定前药在MCF-7 细胞中的铂含量 |
| 2.2.4 HPLC测定抗坏血酸和谷胱甘肽对前药还原作用 |
| 2.2.5 彗星实验测定前药对MCF-7 细胞的DNA损伤 |
| 2.2.6 流式细胞术测定前药对细胞周期的影响 |
| 2.2.7 Hoechst 33342 染色检测前药对肿瘤细胞的凋亡诱导情况 |
| 2.2.8 Western免疫印迹检测前药作用MCF-7 细胞后对蛋白表达影响 |
| 2.2.9 细胞划痕试验测定药物对肿瘤细胞迁移能力的抑制作用 |
| 2.3 讨论与小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 附录 |
| 综述 抗肿瘤药物的研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（9）类丹皮酚的结构修饰与在模拟体液中的稳定性和抗炎活性研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 1 绪论 |
| 1.1 前药 |
| 1.2 前药原理的应用 |
| 1.3 拼合原理 |
| 1.4 NSAIDs的副作用 |
| 1.5 课题的研究意义和内容 |
| 2 目标化合物的合成和结构表征 |
| 引言 |
| 2.1 仪器与材料 |
| 2.2 目标化合物的合成 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 3 在模拟体液中的稳定性考察 |
| 引言 |
| 3.1 化合物含量测定方法的建立 |
| 3.2 目标化合物在不同pH的稳定性考察方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 4 目标化合物的抗炎活性及胃肠道副作用研究 |
| 引言 |
| 4.1 实验材料 |
| 4.2 实验方案 |
| 4.3 结果 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 硕士在读期间论文发表情况 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附图 |
（10）紫草素二甲基二肟衍生物DMAKO-20的水溶性前药的设计合成及其抗肿瘤活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 研究背景及立题依据 |
| 第一节 紫草 |
| 第二节 紫草中的化学成份研究 |
| 1.2.1 紫草中的化学成份 |
| 1.2.2 紫草素及阿卡宁的构效关系研究 |
| 第三节 紫草素、阿卡宁及其衍生物的抗肿瘤作用机制的研究进展 |
| 1.3.1 诱导细胞凋亡 |
| 1.3.2 抑制蛋白酪氨酸激酶 |
| 1.3.3 抑制DNA拓扑异构酶(topoisomerase)的活性 |
| 1.3.4 抑制端粒酶活性 |
| 1.3.5 抑制肿瘤血管形成 |
| 第四节 本课题组对紫草素、阿卡宁及其二甲基二肟衍生物的前期研究 |
| 1.4.1 紫草素及其対映体的全合成研究 |
| 1.4.2 紫草素的结构修饰及其体内外抗肿瘤作用的研究 |
| 1.4.3 紫草素及其衍生物的作用机制研究 |
| 第二章 DMAKO-20的合成工艺研究 |
| 2.1 DMAKO-20的合成分析 |
| 2.2 文献方法中存在的问题 |
| 2.3 DMAKO-20合成方法的优化 |
| 第三章 DMAKO-20与CYP1B1酶的分子对接实验及代谢研究 |
| 第一节 DMAKO-20与CYP1B1酶的分子对接 |
| 3.1.1 CYP1B1酶的晶体结构 |
| 3.1.2 DMAKO-20与CYP1B 酶分子对接 |
| 第二节 CYP1B1酶对DMAKO-20的代谢研究 |
| 3.2.1 实验材料 |
| 3.2.2 实验方法 |
| 3.2.3 代谢实验结果及方法学验证 |
| 3.2.4 代谢产物的结构鉴定 |
| 第四章 DMAKO-20水溶性前药的设计及其体内外抗肿瘤活性的研究 |
| 第一节 DMAKO-20水溶性前药的设计原理 |
| 第二节 DMAKO-20水溶性前药的设计 |
| 第三节 DMAKO-20水溶性前药的合成路线的设计 |
| 4.3.1 中间体外消旋四甲氧基紫草素的合成 |
| 4.3.2 DMAKO-20的合成 |
| 4.3.3 DMAKO-20水溶性前药的合成 |
| 第四节 DMAKO-20水溶性前药的体外生物活性的测定 |
| 4.4.1 实验原理 |
| 4.4.2 实验材料 |
| 4.4.3 实验方法 |
| 4.4.4 实验结果与讨论 |
| 第五节 DMAKO-20水溶性前药的体内生物活性的测定 |
| 4.5.1 实验材料 |
| 4.5.2 实验方法 |
| 4.5.3 实验结果与讨论 |
| 第五章 化学实验部分 |
| 5.1 仪器与试剂 |
| 5.2 2-(1-羟基-4-甲基-3-戊基)-1,4,5,8-四甲氧基萘(5-5)的合成 |
| 5.3 (S)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊基)-1,4,5,8-四甲氧基萘(5-8)的合成 |
| 5.4 中间体碘代异戊烷(5-9)的合成 |
| 5.5 (S)-6-(1-异戊氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5,8-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟(DMAKO-20,化合物5-14)的合成 |
| 5.6 肟丁二酸酯(5-15)的合成 |
| 5.7 肟磷酸酯(5-18)的合成 |
| 5.8 肟葡萄糖苷的合成 |
| 5.9 肟烟酸酯(5-24)的合成 |
| 5.10 肟异烟酸酯(5-25)的合成 |
| 5.11 肟吡啶甲酸酯(5-26)的合成 |
| 5.12 肟烟酸酯盐酸盐(5-27)的合成 |
| 5.13 肟异烟酸酯盐酸盐(5-28)的合成 |
| 5.14 肟吡啶甲酸酯盐酸盐(5-29)的合成 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 致谢 |
| 硕士期间发表学术论文和获奖目录 |
四、前药原理在非甾体抗炎药中的应用（论文参考文献）
- [1]针对肿瘤微环境氧化还原异质性构筑刺激响应超分子纳米前药诊疗体系[D]. 黄泽健. 青岛科技大学, 2021(01)
- [2]新型昔康类非甾体化合物XK01体外抗炎活性研究[D]. 胡倩. 湖南师范大学, 2020(01)
- [3]萘酰亚胺类染料对癌症的荧光识别和抑制[D]. 张双喆. 大连理工大学, 2020(07)
- [4]基于乳腺癌分型和炎性微环境设计的Pt（Ⅳ）前药分子的研究[D]. 宋雪晴. 天津医科大学, 2020(06)
- [5]非甾体抗炎药硒衍生物的合成及其在壳聚糖载药中的应用[D]. 刘磊. 江汉大学, 2019(09)
- [6]布洛芬前药研究进展[J]. 刘改枝,许杜鹃,田效志,关延彬,贾永艳. 中国药物化学杂志, 2019(02)
- [7]多靶点抗肿瘤四价铂前药研究[D]. 胡伟伟. 东南大学, 2018(05)
- [8]基于环氧合酶抑制剂的铂（Ⅳ）前药分子的设计、合成与抗肿瘤活性研究[D]. 王冬博. 天津医科大学, 2017(03)
- [9]类丹皮酚的结构修饰与在模拟体液中的稳定性和抗炎活性研究[D]. 胡丁旺. 福建医科大学, 2017(04)
- [10]紫草素二甲基二肟衍生物DMAKO-20的水溶性前药的设计合成及其抗肿瘤活性研究[D]. 崔庆. 上海交通大学, 2015(03)